综述：胰腺导管腺癌中铁死亡、热死亡与脱落诱导凋亡的机制分析及联合治疗策略

《Cell Communication and Signaling》：Cross talk between pyroptosis ferroptosis and anoikis in pancreatic cancer

摘要

胰腺导管腺癌（PDAC）对治疗仍然具有抗性，这是因为p53、B细胞淋巴瘤2（BCL-2）家族蛋白以及致癌性Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）的突变促进了细胞凋亡的逃避。本文综述了铁死亡（ferroptosis）、热死亡（pyroptosis）和脱落诱导的凋亡（anoikis）三种死亡机制，其中脱落诱导的凋亡抗性被视为必须克服的生存策略。铁死亡是由铁依赖性的脂质过氧化驱动的，并受到谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的抑制，这使得半胱氨酸代谢成为潜在的脆弱点。热死亡通过gasdermin介导的膜通透性改变发挥作用，在PDAC中既具有抗肿瘤效果也可能促进肿瘤生长。脱落诱导的凋亡是由细胞脱离引发的；对其的抗性通过黏附相关信号通路支持肿瘤的扩散。Caspase-8、Yes相关蛋白（YAP）、具有PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）以及内体分选复合物III（ESCRT-III）参与了这些过程的调控。然而，尽管这些通路存在共同作用，但它们在胰腺癌中并未形成一个耦合的三通路网络。我们区分了直接来自胰腺的研究证据与其他模型中的发现，并指出了需要开展实验来验证这些通路之间的功能相互作用。涉及诱导铁死亡、依赖gasdermin的杀伤作用以及恢复脱落诱导凋亡的联合治疗策略目前仍处于假设阶段，其有效性可能取决于治疗顺序、底物可用性以及肿瘤微环境的特性。已发表的关于 focal adhesion kinase（FAK）联合治疗的数据提供了早期的临床参考，但并未验证这种治疗顺序的有效性。因此，我们强调需要进行比较性研究来评估不同的治疗时间安排，监测持续的炎症反应，并在提出综合预测因子之前单独评估候选生物标志物。这一基于证据的框架在保留联合治疗合理性的同时，也明确了当前机制学和临床支持的局限性。

图形摘要

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“死亡三角”与胰腺导管腺癌中的阶段化死亡重编程。铁死亡、热死亡和脱落诱导的凋亡抗性共同构成了一个由YAP/TAZ信号通路、caspase-8以及ESCRT-III介导的膜修复过程协调的非凋亡性死亡网络。铁死亡由铁依赖性的脂质过氧化和多不饱和脂肪酸磷脂的积累促进，而GPX4和系统Xc?/SLC7A11则提供抗氧化保护。热死亡通过炎性小体和caspase依赖性的gasdermin激活来启动，导致膜孔形成并释放炎症介质。脱落诱导的凋亡抗性通过YAP/TAZ和整合素-FAK信号通路、细胞骨架重组以及上皮-间质转化得以维持。在致密性较高、免疫环境“冷”的PDAC微环境中，富含有CAF的肿瘤基质、免疫抑制性细胞因子、缺氧以及有限的免疫浸润使得这些通路之间可以相互补偿。所提出的分阶段治疗策略首先通过消耗半胱氨酸或抑制系统Xc?/GPX4来引发铁死亡，然后通过恢复gasdermin的活性和化疗诱导的caspase活性来促进热死亡，最终通过阻断PD-1/PD-L1免疫检查点来克服脱落诱导的凋亡抗性，从而增强CD8+ T细胞的活性并促进肿瘤消除。这个图形摘要代表了一个概念性的治疗框架，而非经过临床验证的治疗序列。缩写说明：ACSL4，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4；AIM2，在黑色素瘤中不存在；CAF，癌症相关成纤维细胞；DAMPs，损伤相关分子模式；ECM，细胞外基质；EMT，上皮-间质转化；ESCRT-III，内体分选复合物III；FAK， focal adhesion kinase；GPX4，谷胱甘肽过氧化物酶4；GSDMD，gasdermin D；GSDME，gasdermin E；GSH，谷胱甘肽；HDAC，组蛋白去乙酰化酶；HMGB1，高迁移率蛋白盒1；IL，白细胞介素；NLRP3，NLR家族pyrin结构域成员3；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1，程序性死亡配体1；PDAC，胰腺导管腺癌；PUFA-PLs，多不饱和脂肪酸磷脂；ROS，活性氧；SLC7A11，溶质转运蛋白家族7成员11；system Xc?，半胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白；TGF-β，转化生长因子β；YAP，Yes相关蛋白；TAZ，具有PDZ结合基序的转录共激活因子。

胰腺导管腺癌（PDAC）对治疗仍然具有抗性，这是因为p53、B细胞淋巴瘤2（BCL-2）家族蛋白以及致癌性Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）的突变促进了细胞凋亡的逃避。本文综述了铁死亡（ferroptosis）、热死亡（pyroptosis）和脱落诱导的凋亡（anoikis）三种死亡机制，其中脱落诱导的凋亡抗性被视为必须克服的生存策略。铁死亡是由铁依赖性的脂质过氧化驱动的，并受到谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的抑制，这使得半胱氨酸代谢成为潜在的脆弱点。热死亡通过gasdermin介导的膜通透性改变发挥作用，在PDAC中既具有抗肿瘤效果也可能促进肿瘤生长。脱落诱导的凋亡是由细胞脱离引发的；对其的抗性通过黏附相关信号通路支持肿瘤的扩散。Caspase-8、Yes相关蛋白（YAP）、具有PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）以及内体分选复合物III（ESCRT-III）参与了这些过程的调控。然而，尽管这些通路存在共同作用，但它们在胰腺癌中并未形成一个耦合的三通路网络。我们区分了直接来自胰腺的研究证据与其他模型中的发现，并指出了需要开展实验来验证这些通路之间的功能相互作用。涉及诱导铁死亡、依赖gasdermin的杀伤作用以及恢复脱落诱导凋亡的联合治疗策略目前仍处于假设阶段，其有效性可能取决于治疗顺序、底物可用性以及肿瘤微环境的特性。已发表的关于 focal adhesion kinase（FAK）联合治疗的数据提供了早期的临床参考，但并未验证这种治疗顺序的有效性。因此，我们强调需要进行比较性研究来评估不同的治疗时间安排，监测持续的炎症反应，并在提出综合预测因子之前单独评估候选生物标志物。这一基于证据的框架在保留联合治疗合理性的同时，也明确了当前机制学和临床支持的局限性。

图形摘要

“死亡三角”与胰腺导管腺癌中的阶段化死亡重编程。铁死亡、热死亡和脱落诱导的凋亡抗性共同构成了一个由YAP/TAZ信号通路、caspase-8以及ESCRT-III介导的膜修复过程协调的非凋亡性死亡网络。铁死亡由铁依赖性的脂质过氧化和多不饱和脂肪酸磷脂的积累促进，而GPX4和系统Xc?/SLC7A11提供抗氧化保护。热死亡通过炎性小体和caspase依赖性的gasdermin激活来启动，导致膜孔形成并释放炎症介质。脱落诱导的凋亡抗性通过YAP/TAZ和整合素-FAK信号通路、细胞骨架重组以及上皮-间质转化得以维持。在致密性较高、免疫环境“冷”的PDAC微环境中，富含有CAF的肿瘤基质、免疫抑制性细胞因子、缺氧以及有限的免疫浸润使得这些通路之间可以相互补偿。所提出的分阶段治疗策略首先通过消耗半胱氨酸或抑制系统Xc?/GPX4来引发铁死亡，然后通过恢复gasdermin的活性和化疗诱导的caspase激活来促进热死亡，最终通过阻断PD-1/PD-L1免疫检查点来克服脱落诱导的凋亡抗性，从而增强CD8+ T细胞的活性并促进肿瘤消除。这个图形摘要代表了一个概念性的治疗框架，而非经过临床验证的治疗序列。缩写说明：ACSL4，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4；AIM2，在黑色素瘤中不存在；CAF，癌症相关成纤维细胞；DAMPs，损伤相关分子模式；ECM，细胞外基质；EMT，上皮-间质转化；ESCRT-III，内体分选复合物III；FAK， focal adhesion kinase；GPX4，谷胱甘肽过氧化物酶4；GSDMD，gasdermin D；GSDME，gasdermin E；GSH，谷胱甘肽；HDAC，组蛋白去乙酰化酶；HMGB1，高迁移率蛋白盒1；IL，白细胞介素；NLRP3，NLR家族pyrin结构域成员3；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1，程序性死亡配体1；PDAC，胰腺导管腺癌；PUFA-PLs，多不饱和脂肪酸磷脂；ROS，活性氧；SLC7A11，溶质转运蛋白家族7成员11；system Xc?，半胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白；TGF-β，转化生长因子β；YAP，Yes相关蛋白；TAZ，具有PDZ结合基序的转录共激活因子。