既往肾功能谱与新发射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者5年心血管死亡及心力衰竭住院风险：30万余例美国退伍军人事务部全国性队列研究

《Circulation: Heart Failure》：Antecedent Kidney Function and Cardiovascular Mortality in Over 300?000 Patients With Incident Heart Failure With Preserved Ejection Fraction

　　

背景：慢性肾脏病（CKD）是射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的常见共病，并被认为可能参与其发生。然而，新发HFpEF之前既往肾功能谱及其与后续心血管结局的关联仍不清楚。方法：研究人员在美国170家退伍军人事务部（VA）医院开展多中心队列研究，纳入2000年1月1日至2025年6月30日诊断的新发HFpEF患者。HFpEF依据自然语言处理（NLP）衍生的、最接近新发心力衰竭（HF）日期的左心室射血分数（LVEF）≥50%，以及经验证的HFpEF算法进行确认，该算法纳入袢利尿剂使用、利钠肽水平升高和HFpEF-年龄、体重指数（BMI）及心房颤动（AF）评分>0.5。既往肾功能依据新发HFpEF前间隔≥90天获得的2次估算肾小球滤过率（eGFR）测量及尿白蛋白-肌酐比值（UACR）进行分类。研究人员描述既往肾功能，包括白蛋白尿（UACR≥30 mg/g），并分析其与5年心血管死亡和心力衰竭住院的关联。采用竞争风险分析，将非心血管死亡作为心血管死亡的竞争事件。结果：在304 712例符合HFpEF确认标准的患者中，236 910例组成最终队列；51%既往eGFR≥60 mL/min per 1.73m²。总体15%患者eGFR≥90 mL/min per 1.73m²。eGFR<60 mL/min per 1.73m²的患者年龄更大，糖尿病和高血压更多。eGFR<60 mL/min per 1.73m²的患者中51% BMI<30 kg/m²，包括20% BMI<25 kg/m²。既往肾功能逐步降低与心血管死亡和心力衰竭住院分级增加相关。在死亡者中，归因于心血管原因死亡的比例从肾功能保留（eGFR≥90 mL/min per 1.73m²）且无记录白蛋白尿者的25%升至伴白蛋白尿者的32%和晚期肾功能障碍者的38%（P<0.001）。结论：在这项全国性新发HFpEF患者研究中，既往肾功能障碍常见，但在HFpEF发病前并非普遍存在。此外，在发生HFpEF的患者中，既往肾功能障碍识别出更高风险表型，随着肾功能下降，心血管死亡和心力衰竭住院逐步增加。

研究背景：心血管-肾脏-代谢（CKM）框架将心血管、肾脏和代谢疾病视为相互关联、共享危险因素和病理生理通路的疾病群。HFpEF与CKD常共存，既往报道HFpEF中肾功能障碍约40%～60%。肾功能障碍不仅被视为HFpEF的后果或共病，也被提出可能参与其发生，使部分HFpEF可能部分由肾脏疾病驱动；另有观点认为二者可由内脏脂肪过多等共同上游心脏代谢过程驱动并平行进展。既有流行病学研究存在HFpEF和肾脏病表型刻画不完整的问题：HFpEF常以行政诊断码或LVEF资料不完整识别，可能误分类；肾功能障碍常仅用单次血肌酐或eGFR定义，未通过重复测量确立慢性性，也未纳入白蛋白尿；肾功能多在已患HF患者中描述，难以区分既往肾功能障碍与HF或其治疗所致肾脏异常。因此，严格确认的新发HFpEF之前肾功能谱及其与后续结局关系尚不清楚。为此，研究人员在美国VA全国性体系中纳入30万余例严格表型的新发HFpEF患者，分析既往肾功能谱、不同肾功能阶段的临床表型差异及其与后续HF住院（HFH）和心血管死亡的关系。

研究人员开展了一项全国性观察性队列研究，覆盖美国VA医疗系统170个医疗中心及1380个设施，研究期为2000年1月1日至2025年6月30日。HFpEF通过经验证算法结合NLP衍生LVEF、利钠肽或袢利尿剂使用及HFpEF-年龄、BMI、AF评分>0.5确认。既往肾功能需有索引日期前间隔>90天的至少2次血肌酐，采用2021年无种族CKD-EPI方程计算eGFR，并结合UACR；排除透析、终末期肾病及两次肌酐落入不同肾功能分类者。主要结局为索引后5年心血管死亡，次要结局为5年全因死亡和首次HFH。死亡来自VA生命状态文件并与国家死亡索引（NDI）死因链接；HFH以VA记录中HF主要出院诊断识别，并补充VA社区医疗数据。统计采用Cox比例风险回归及Fine-Gray竞争风险模型，分别以非心血管死亡和任何死亡为竞争事件，并作多变量校正。样本队列来源为美国VA医疗系统。

研究结果：
队列基线特征：最终分析队列236 910例。既往eGFR≥60 mL/min per 1.73m²者120 532例（51%），eGFR<60 mL/min per 1.73m²者116 378例（49%）。按既往肾功能分为正常肾功能（NKF）28 440例（12%）、eGFR保留伴白蛋白尿5 956例（3%）、轻度降低eGFR 86 136例（36%）、中度降低eGFR 88 852例（38%）、重度降低eGFR 27 526例（12%）。eGFR降低者总体年龄更大；NKF平均年龄66.2±8.8岁，轻度、中度、重度降低eGFR分别为75.1±10.3、77.0±9.9、75.3±10.8岁。eGFR保留伴白蛋白尿者平均BMI最高（34.9 kg/m²），肥胖患病率70.3%；在eGFR降低者中，平均BMI随肾功能恶化由31.4降至30.8 kg/m²，肥胖患病率由52%降至49%。糖尿病在eGFR保留伴白蛋白尿组最普遍（79%）。高血压、心肌梗死、卒中及外周动脉疾病总体随肾功能恶化更常见；慢性肺病、慢性肝病、抑郁、酒精使用障碍及多物质使用障碍在NKF中更常见并随eGFR降低而减少。黑种退伍军人比例随肾功能恶化由NKF的11%升至重度降低eGFR的24%。队列各肾功能组均以男性为主。

主要结局：因死因数据截至2022年12月31日，排除索引HFpEF发生在该日期后的24 372例，主要心血管死亡分析纳入212 538例。平均随访2.9±1.9年，114 092例死亡，中心血管死亡39 936例（35%）、非心血管死亡73 172例（64%）、死因未知984例（1%）。粗心血管死亡率随肾功能恶化升高：NKF为3.7/100人年，eGFR保留伴白蛋白尿4.3，轻度降低6.1，中度降低8.7，重度降低10.8/100人年。多变量Cox回归中，与NKF相比，心血管死亡校正风险比（HR）分别为eGFR保留伴白蛋白尿1.42（95% CI，1.30～1.56）、轻度降低eGFR 1.18（95% CI，1.12～1.23）、中度降低eGFR 1.53（95% CI，1.46～1.60）、重度降低eGFR 1.92（95% CI，1.82～2.03）。以非心血管死亡为竞争事件的Fine-Gray分析中，相应校正亚分布风险比（sHR）分别为1.17（95% CI，1.06～1.28）、1.11（95% CI，1.07～1.16）、1.43（95% CI，1.37～1.50）、1.78（95% CI，1.69～1.87）。以上说明既往肾功能越低，5年心血管死亡风险越高。

次要结局：平均随访2.8±1.9年，133 305例（56%）5年内死亡。粗全因死亡率在NKF和eGFR保留伴白蛋白尿分别为14.7和13.9/100人年，随eGFR降低由轻度降低17.0升至中度降低22.5、重度降低30.1/100人年。多变量校正后，与NKF相比，全因死亡HR分别为eGFR保留伴白蛋白尿1.23（95% CI，1.17～1.28）、轻度降低eGFR 0.98（95% CI，0.96～1.01）、中度降低eGFR 1.22（95% CI，1.19～1.25）、重度降低eGFR 1.57（95% CI，1.53～1.61）。5年内55 373例（23%）发生首次HFH。粗HFH率在NKF为5.8/100人年，eGFR保留伴白蛋白尿8.1，轻度降低7.8，中度降低11.8，重度降低16.1/100人年。Cox模型中，与NKF相比，首次HFH校正HR分别为1.30（95% CI，1.22～1.38）、1.18（95% CI，1.14～1.23）、1.63（95% CI，1.57～1.69）、2.16（95% CI，2.07～2.25）。以死亡为竞争事件的竞争风险分析中，相应校正sHR分别为1.31（95% CI，1.23～1.40）、1.21（95% CI，1.16～1.25）、1.67（95% CI，1.61～1.73）、1.89（95% CI，1.82～1.97）。以上说明既往肾功能越低，首次HFH风险越高。

敏感性分析：竞争风险分析与主要Cox模型结果总体一致。全队列中23 431例（10%）在入组时存在既往LVEF<50%而索引时不符合；排除这些患者后，肾功能与结局关联未见显著改变。以UACR<30 mg/g确认的NKF为参照时，其全因和心血管死亡校正风险低于UACR缺失的NKF，HFH无显著差异；eGFR保留伴白蛋白尿（UACR≥30 mg/g）则与3项结局更高风险相关。

讨论部分总结：该研究主要发现包括：临床显著的既往肾功能障碍（eGFR<60 mL/min per 1.73m²）常见但异质，超过半数患者eGFR≥60 mL/min per 1.73m²，约15% eGFR≥90 mL/min per 1.73m²；不同既往肾功能谱临床表型不同，eGFR<60者更老、黑种人更多、糖尿病和高血压更多，而eGFR≥60者肥胖、慢性肝病、慢性肺病及AF更常见；肥胖并非HFpEF伴既往肾功能障碍的统一特征，eGFR<60者近半BMI<30 kg/m²，20% BMI<25 kg/m²；既往肾功能越低，后续心血管死亡和HFH风险分级升高，校正BMI后仍存在；死亡者中心血管死亡比例由NKF的25%升至白蛋白尿32%，晚期肾功能障碍接近38%，但全队列非心血管死亡仍多于心血管死亡。原文讨论指出，肾功能障碍可能是HFpEF重要通路，但并非所有患者表现所必需；在>70岁人群中，考虑年龄相关eGFR下降，eGFR<45 mL/min per 1.73m²被视为更有临床意义阈值，而该研究>70岁者中仅30%存在此阈值以下肾功能障碍。对于肾功能相对保留者，肥胖及心外共病更多，原文提出内脏脂肪和心外共病相关因素可能贡献更大，但也提到肥胖、慢性肺病和慢性肝病可与HFpEF症状相似而致误诊可能。肾功能障碍一旦HFpEF确立，可能作为风险修饰因素；机制可能涉及神经激素激活、血管僵硬和肺血管阻力增加等，而非仅滤过下降和钠潴留。白蛋白尿在eGFR保留者中亦与更高心血管死亡和HFH风险相关，eGFR单独可能不足以刻画肾脏相关风险。关于肥胖能否解释CKD与HFpEF关联，原文指出BMI不是脂肪分布理想替代，研究无直接内脏脂肪测量，不能直接检验该假说；但大量非肥胖甚至BMI<25患者同时有既往肾功能障碍和HFpEF，使内脏脂肪难以完整解释全部CKD-HFpEF表型。优势包括全国大型严格表型队列、序列eGFR及UACR、NLP衍生LVEF、NDI死亡链接；局限包括以男性VA人群为主、非VA住院可能漏检、BMI不能代表内脏脂肪、观察性设计不能确立因果且可能有残余混杂。研究结论翻译：在这项全国性新发HFpEF患者研究中，既往肾功能障碍常见，但在HFpEF发病前并非普遍存在。此外，既往肾功能障碍识别出更高风险表型，随着肾功能下降，心血管死亡和HFH逐步增加。相反，在肾功能相对保留的患者中，肥胖更普遍，提出该亚组中内脏脂肪对HFpEF贡献更大的可能性。总体而言，这些发现支持肾功能障碍是HFpEF的重要共病和临床病程修饰因素，而显著既往肾功能障碍并非HFpEF表现所必需。未来需在更多样人群中评估这些发现的普遍性。