退伍军人创伤后癫痫死亡风险谱：基于全球疾病负担分类的全国匹配队列研究

《Neurology Open Access》：Causes of Death in Veterans With Posttraumatic Epilepsy: A Matched Cohort Study Using Global Burden of Disease Classifications

　　

背景与目的：伴有创伤后癫痫（posttraumatic epilepsy, PTE）的退伍军人相较于非创伤性癫痫（nontraumatic epilepsy, NTE）患者具有更高的死亡率。了解造成该死亡率差异的死亡原因，将为在PTE个体中开展降低死亡率的干预措施奠定基础。

方法：研究人员分析了一个既往识别的癫痫退伍军人队列，其最初诊断时间为2005年至2022年。若癫痫诊断前5年内存在创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）诊断代码，则判定为PTE。死亡原因通过VA/DoD死亡数据仓库（VA/DoD Mortality Data Repository）识别，并采用全球疾病负担（Global Burden of Disease, GBD）层级进行分类。NTE对照按发病年龄、性别和诊断年份，以2:1最近邻匹配与PTE退伍军人匹配。采用单因素Cox比例风险回归计算病因特异性风险比（hazard ratio, HR）。

结果：研究识别出210,065例癫痫退伍军人队列（发病中位年龄61.5岁[IQR 49.4–71.7]，女性8.3%）。匹配后，28,815例PTE退伍军人（发病中位年龄53.6岁[IQR 37.4–65.2]，女性7.4%）与57,630例NTE对照（发病中位年龄53.6岁[IQR 37.8–65.2]，女性8.0%）之间的协变量达到平衡。与NTE对照相比，PTE退伍军人中更为常见的死亡原因为损伤（HR=1.84，95% CI 1.68–2.02）、自伤和人际暴力（HR=1.57，95% CI 1.37–1.80）、卒中（HR=1.38，95% CI 1.20–1.59）和痴呆（HR=1.44，95% CI 1.32–1.58）。相反，特发性癫痫（HR=0.60，95% CI 0.44–0.82）和肿瘤（HR=0.66，95% CI 0.63–0.70）在NTE退伍军人中更为常见。

讨论：伴有PTE的退伍军人因损伤、卒中和痴呆而具有更高死亡率。这些死亡原因在癫痫队列中常被过度代表，本研究结果阐明伴有PTE的退伍军人更为脆弱。对这些发现的解释可能是多因素的，但结果与既往报道的关联一致。特发性癫痫和肿瘤在PTE中较少见，可能是由于其他原因造成的竞争风险，以及脑肿瘤是难治性NTE的原因。由于本研究分析的是退伍军人人群，女性和儿童代表性不足；此外，退伍军人所面临的风险因素与普通人群不同，因此这些结果不能外推。

研究背景：癫痫影响约1.2%的美国人口和全球逾5000万人，是最常见的慢性神经系统疾病之一。创伤后癫痫（posttraumatic epilepsy, PTE）可在创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）后发生，占已知病因癫痫的20%。癫痫患者（persons with epilepsy, PWE）的早死风险为普通人群的2—3倍，且随癫痫病因、发作控制、年龄和合并疾病而变化。既有研究显示，PTE退伍军人的死亡率高于非创伤性癫痫（nontraumatic epilepsy, NTE）患者，但造成该差异的死亡原因尚未明确；明确病因特异性死亡模式可为降低死亡率的干预提供依据。PTE还可能伴有更高痴呆风险、TBI后精神与躯体共病、药物难治性癫痫（drug-resistant epilepsy, DRE）风险增加等，故其死亡原因谱可能与NTE不同。既往PTE与非PTE比较不同于与NTE比较。本研究利用退伍军人健康管理局（Veterans Health Administration, VHA）全国退伍军人癫痫（Veterans with epilepsy, VWE）队列比较PTE与NTE的病因特异性死亡。

关键技术方法（≤250字）：研究基于VHA治疗的VWE队列，纳入2005—2022年初诊者；PTE定义为癫痫索引日前5年内有TBI诊断，NTE为无该记录且排除5年前TBI者；死亡来自VA/DoD死亡数据仓库（Mortality Data Repository, MDR，链接National Death Index），按GBD 2019对国际疾病分类第10版（ICD-10）根本死因分类；按发病年龄、性别、诊断年份2:1最近邻匹配；用单因素Cox回归计算病因特异性风险比（HR），Benjamini-Hochberg校正，Aalen-Johnson估计累积发生率函数并作Gray检验，Poisson回归计算相对风险（risk ratio, RR）行敏感性分析，并排除脑震荡后PTE二次分析。

研究结果：最终纳入210,065例VWE（中位发病年龄61.5岁[IQR 49.4–71.7]，女性8.3%）。匹配后PTE 28,815例（中位53.6岁[IQR 37.4–65.2]，女性7.4%）与NTE 57,630例（中位53.6岁[IQR 37.8–65.2]，女性8.0%）。年龄差异无统计学意义（H=0.2，p=0.697）；性别分布差异有统计学意义（χ²=11.8，p<0.001），绝对差0.6%。PTE组黑人17.3% vs 23.5%，西班牙裔8.1% vs 6.9%；PTE组糖尿病、高血压、血脂异常、既往卒中、阿尔茨海默病更常见，NTE组中枢神经系统肿瘤更常见。PTE中位随访5.20年 vs 5.14年（z=4.73，p<0.001）；PTE死亡8,830例（30.6%），NTE死亡17,413例（30.2%）；每千人年死亡51.7 vs 50.8，总体HR=1.03（95% CI 1.01–1.05）。

GBD 1级和2级：单因素Cox回归显示，PTE组损伤死亡风险高于NTE（HR=1.84，95% CI 1.68–2.02），非传染性疾病死亡风险略低（HR=0.95，95% CI 0.92–0.97）。2级中，非故意损伤（HR=2.13，95% CI 1.86–2.45）、交通损伤（HR=1.97，95% CI 1.52–2.56）、自伤和人际暴力（HR=1.57，95% CI 1.37–1.80）均升高；神经系统疾病（HR=1.21，95% CI 1.12–1.30）和物质使用障碍（HR=1.30，95% CI 1.13–1.51）升高，肿瘤降低（HR=0.66，95% CI 0.63–0.70）。累积发生率函数与上述HR一致；PTE组10年累积死亡率：损伤3.1%、自伤和人际暴力1.3%、神经系统疾病4.2%、肿瘤5.8%。1级和2级垃圾代码8433例（32.1%）。

GBD 3级：更具体死因分析显示，自伤（HR=1.38，95% CI 1.18–1.60）、人际暴力（HR=2.11，95% CI 1.47–3.02）、道路损伤（HR=1.79，95% CI 1.36–2.35）、跌倒（HR=2.53，95% CI 2.10–3.04）在PTE中升高；物质使用障碍中主要为酒精使用障碍（HR=1.30，95% CI 1.12–1.51）；神经系统疾病中痴呆（HR=1.44，95% CI 1.32–1.58）升高；卒中（HR=1.38，95% CI 1.20–1.59）升高。相反，特发性癫痫（HR=0.60，95% CI 0.44–0.82）及多种癌症在NTE中更常见。累积发生率函数与HR一致，但特发性癫痫的累积发生率差异未达显著；PTE组10年累积死亡率：卒中1.1%、痴呆3.3%、酒精使用障碍1.0%、特发性癫痫0.2%。3级垃圾代码8498例（32.4%）。

敏感性分析：Poisson回归得到的RR与HR相近；仅纳入非脑震荡损伤后PTE时，病因特异性HR与全PTE队列相似（排除6,146例脑震荡后PTE及12,292例对照）。黑人退伍军人及西班牙裔/拉丁裔退伍军人亚组趋势与主分析相似但估计精度较低；将NTE限制为具有特定癫痫危险因素者后结果与主分析无重大差异，部分比较显示NTE死亡率更高，符合对照选择特定危险因素。

讨论部分总结：研究提示，PTE退伍军人死亡风险增高集中于损伤、自伤/人际暴力、物质使用障碍、痴呆和卒中；这些死因在癫痫人群中本已过度代表，PTE进一步放大脆弱性。解释为多因素：PTE与DRE相关，可能解释跌倒和道路损伤；TBI后精神共病（如创伤后应激障碍、物质使用障碍）与自杀风险相关；TBI与短期和长期卒中风险增加有关，PTE的痴呆风险高于单纯TBI或癫痫；NTE中特发性癫痫和肿瘤更多可能受竞争风险和脑肿瘤导致难治性NTE影响，突发意外死亡癫痫（sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP）识别不足也可能影响编码。与韩国PWE队列相比，本研究缺血性心脏病占比更高、卒中占比较低；与丹麦特发/症状性癫痫比较，PTE组未显示肿瘤和循环系统疾病过度代表，因NTE对照亦包括脑肿瘤相关癫痫和卒中后癫痫。局限性：行政数据对PTE分类可能不精确，TBI可能早于或由癫痫发作导致，死亡证明ICD编码限制信息，约三分之一为垃圾代码；退伍军人队列TBI比例高、黑人代表较好，但女性儿童不足且不能外推普通人群，未来需在平民队列验证并研究干预。

研究结论翻译：总之，与NTE患者相比，PTE退伍军人因损伤、自伤/人际暴力、物质使用障碍、痴呆和卒中而死亡的风险增加。这些死因常与癫痫队列死亡率增加相关；本研究结果阐明PTE退伍军人更为脆弱，并与既往报道的关联一致。由于TBI与多种精神疾病相关，自伤和人际暴力的负担增加可能反映PTE中更高的精神共病；TBI还与卒中风险增加相关，PTE患者痴呆发生率高于单纯TBI或癫痫。癫痫本身和肿瘤在PTE中作为编码死因较少见，可能由于其他原因造成的竞争性死亡风险，以及脑肿瘤是难治性NTE的原因。