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背景与目的：STXBP1相关障碍（STXBP1-related disorder, STXBP1-RD）由STXBP1基因致病性变异引起，是一种罕见神经发育性疾病，特征为早发性癫痫发作、发育迟缓、智力障碍（intellectual disability, ID
背景与目的：STXBP1相关障碍（STXBP1-related disorder, STXBP1-RD）由STXBP1基因致病性变异引起，是一种罕见神经发育性疾病，特征为早发性癫痫发作、发育迟缓、智力障碍（intellectual disability, ID）及显著运动功能障碍。尽管运动症状患病率高，系统性步态表征仍有限。因此，本研究旨在定量评估STXBP1-RD参与者的步态。
方法：本横断面研究纳入年龄≥6岁、经遗传学确诊STXBP1-RD且可行走的参与者。采用仪器化三维步态分析（instrumented 3D gait analysis, i3DGA）客观量化步态。采用功能移动性量表（Functional Mobility Scale, FMS）和移动性问卷28（Mobility Questionnaire 28, MobQues28）评估功能移动性。采用PedsQL家庭影响模块（PedsQL-Family Impact Module, PedsQL-FIM）评估照护者健康相关生活质量。研究人员探讨步态、功能移动性、STXBP1变异类型与临床特征（ID、癫痫发作起始年龄、发作频率及独立行走起始年龄）之间的关联。研究还调查i3DGA与观察性步态评估Edinburgh视觉步态评分（Edinburgh Visual Gait Score, EVGS）的一致性。
结果：纳入19名参与者。与典型发育同龄者相比，STXBP1-RD参与者步行速度、步长和跨步长显著降低。步态模式高度变异，最常见模式为足进展角（foot progression angle, FPA）外旋，19名参与者中15名存在。在家中，94.12%的参与者（16/17）可独立行走；社区移动性更多变：70.59%（12/17）独立行走，11.76%（2/17）使用辅助具，17.65%（3/17）使用轮椅，提示随距离和环境复杂性增加限制加重。较早获得独立行走强烈预测后期社区层面无辅助行走（p < 0.001）。MobQues28中位评分为57.14%，PedsQL-FIM中位评分为60.42%，提示中度移动性限制及照护者健康相关生活质量降低。EVGS与i3DGA高度正相关（p = 0.001）。
讨论：STXBP1-RD参与者的定量步态分析显示异质性运动学偏差，FPA外旋为最常见模式。独立行走年龄是后期功能移动性的临床相关预测因素。EVGS与i3DGA显示强一致性，可能为更广泛使用提供更实用的半定量评估。这些发现为临床决策提供信息，并指导自然史研究和干预试验中选择可扩展结局指标。
研究背景：STXBP1基因编码syntaxin-binding protein 1（STXBP1），又称Munc18-1，参与脑内突触传递。STXBP1致病性变异导致STXBP1相关障碍（STXBP1-related disorder, STXBP1-RD；由STXBP1基因致病性变异引起的罕见神经发育性疾病），核心特征包括早发且常难治的癫痫、发育迟缓、智力障碍（intellectual disability, ID）、行为、交流及运动问题，表型异质性显著。运动发育方面，粗大运动里程碑常延迟，仅30%–50%个体获得独立行走；常见肌张力异常（低张力或痉挛）、震颤、肌张力障碍、共济失调及脊柱侧弯、足部位置异常等骨骼肌肉问题。可行走结局谱广：约30%–50%独立行走，约10%辅助行走，40%–55%不能行走。既往研究提示癫痫起病越早与运动结局越差相关。功能移动性反映个体在家庭、学校与社区环境中活动并参与社会的能力，也关系照护者健康相关生活质量。尽管步态和移动性问题高发，STXBP1-RD的系统定量步态表征仍缺乏；仪器化三维步态分析（instrumented 3D gait analysis, i3DGA；实验室步态生物力学量化）可详细刻画步态，但需专用设备、训练有素的物理治疗师和参与者到场；Edinburgh视觉步态评分（Edinburgh Visual Gait Score, EVGS；基于视频的观察性步态评分）是可及的半定量替代。因此，研究人员开展本研究以定量表征可行走STXBP1-RD参与者的步态，识别疾病相关步态模式，探讨步态与功能移动性、生活质量、变异类型及临床特征的关联，并评估EVGS与i3DGA的一致性。
研究人员开展了一项横断面研究，纳入19名年龄6–39岁、经遗传学确诊STXBP1-RD且可行走的参与者，排除不能无支撑行走或检查前24小时内发生惊厥性癫痫发作者；参与者来自Antwerp University Hospital（比利时）和Heidelberg University Hospital（德国）。研究收集遗传与临床特征、粗大运动功能分类系统（Gross Motor Function Classification System, GMFCS）分级，实施i3DGA，采用功能移动性量表（Functional Mobility Scale, FMS；评估不同距离移动方式）和移动性问卷28（Mobility Questionnaire 28, MobQues28；28项日常运动活动表现问卷）评估功能移动性，采用PedsQL家庭影响模块（PedsQL-Family Impact Module, PedsQL-FIM；照护者健康相关生活质量问卷）评估照护者生活质量，并以EVGS进行观察性步态评分。研究结论为：STXBP1-RD步态呈异质性运动学偏差，足进展角（foot progression angle, FPA；步行时足相对行进方向的角度）外旋为最常见模式；独立行走年龄是后期功能移动性的临床相关预测因素；EVGS与i3DGA强相关，可能作为更实用的半定量评估。其意义在于为临床监测足部对线、适时转诊物理治疗或骨科提供依据，并为自然史研究和干预试验选择可扩展结局指标提供基础。
关键技术方法（不超过250字）：采用横断面设计，从Antwerp University Hospital和Heidelberg University Hospital招募遗传确诊STXBP1-RD的可行走参与者，数据收集时间为2023年5月至2025年3月。i3DGA在M2OCEAN Movement Analysis Laboratory和Heidel-MotionLab完成，使用Plug-in-Gait标记集与VICON系统采集，计算步态轮廓评分（Gait Profile Score, GPS；总体步态运动学偏差指数）及运动分析轮廓（movement analysis profile, MAP；GPS分解为9个运动学变量）。功能移动性采用FMS和MobQues28，照护者生活质量采用PedsQL-FIM；EVGS由同一物理治疗师盲法评分。统计分析使用SPSS，采用Mann-Whitney U检验、Spearman秩相关、Pearson相关及Bonferroni校正。
结果：
Study Population: Clinical Characteristics：基于医疗记录和临床评估，共纳入19名参与者（12女、7男，6–39岁）。7例为STXBP1错义变异，6例为蛋白截短变异，1例为大片段缺失（包括STXBP1），5例为经典剪接位点变异。6例无癫痫史，13例有癫痫史；中位癫痫起病年龄4.5个月（范围1–96个月），8例在1岁内起病；5/13在纳入时无发作，8/13仍有活动性癫痫，频率从每日至每年不等。全部参与者存在不同程度ID：15例重度至极重度，4例轻度至中度。18/19例有运动发育数据，14例独立行走获得年龄晚于17.6个月（WHO健康儿童第99百分位），中位获得年龄48个月（范围12–144个月）。GMFCS分级为Ⅰ级5例、Ⅱ级9例、Ⅲ级5例。
Gait：通过i3DGA与19名年龄匹配典型发育（typically developing, TD）同龄者比较，STXBP1-RD参与者步行速度、步长和跨步长降低；平均步宽无显著差异，但STXBP1队列变异更大。
GPS and Kinematic Gait Profiles：基于i3DGA计算GPS与MAP，中位总GPS为10.1°（IQR 7.4°–12.7°）；4例（PT 4、11、12、17）总GPS正常，2例（PT 7、19）轻度受损，13例重度受损。组水平GPS变异与TD队列未达统计学显著，但研究队列GPS变异范围广。横断面变异最突出（中位10.7°，IQR 7.2°–15.2°），主要FPA偏差为5.0°–35.4°；15例FPA外旋，其中双侧10/15、单侧5/15。额面GPS变异最小（中位3.8°，IQR 2.8°–4.7°），但PT 10为极端离群者，表现为严重髋外展和宽步态（步宽42.8 cm）。矢状面GPS中位8.3°（IQR 6.0°–12.7°）；11例髋屈伸评分增加（双侧9/11、单侧2/11），与髋关节活动度降低及终末站立期最大髋伸展降低有关；18例膝屈伸评分升高（双侧14/18、单侧4/18），12例摆动期膝屈曲降低；站立中期4例膝屈曲增加、4例有膝过伸倾向；PT 10膝评分离群（20.9°）。11例踝跖屈/背屈评分升高（双侧5/11、单侧6/11），6例接触后缺乏足滚动，其中3例第二踝摇杆降低；PT 5表现为双足尖行走模式。结论为STXBP1-RD运动学步态模式高度异质。
Functional Mobility：基于FMS和MobQues28（17/19例可用），家中（FMS-5）仅PT 10不能独立行走，其余可独立无辅助行走（6例所有表面、10例水平面）；社区（FMS-500）2/17例任何表面无辅助独立行走，10/17例平面独立，1/17例需手杖，1/17例需助行器，3/17例使用轮椅，显示距离和环境复杂性增加时移动限制加重。MobQues28总分范围14.29–95.54，中位57.14（IQR 32.59–82.14）；基本活动困难较少，但超过50%队列在弯腰到地板、出淋浴或汽车、提物下楼梯、跨越障碍及不同表面跑步等活动中报告显著困难。
Caregiver Quality of Life：基于PedsQL-FIM（17/19例可用），总分范围23.61–77.78，中位60.42（IQR 53.82–66.32）。超过50%照护者在家庭关系（如家庭成员冲突）和照护角色中的认知功能方面报告无或很少困难；但50%及以上报告家庭活动持续需要更多时间和精力，并频繁担心孩子未来。
The Relation Between GPS, Functional Mobility, and Genetic and Clinical Characteristics：相关分析显示，GPS与FMS-500呈低负相关但未达统计学显著（ρ = ?0.493，p = 0.044；未通过Bonferroni校正），GPS与MobQues28呈负相关（r = ?0.425，p = 0.089）。GPS与STXBP1变异类型、独立行走年龄、ID程度、癫痫起病年龄及发作频率均无显著相关。FMS-500与独立行走年龄呈高度负相关（ρ = ?0.835，p < 0.001），即独立行走年龄越早，社区移动性越好；其他特征经Bonferroni校正后与FMS-500无显著相关。
Correlation Between i3DGA and EVGS：在Antwerp队列12例中，将步态分析视频以EVGS评分并与GPS比较，EVGS与GPS呈高度正相关（r = 0.839，p = 0.001）；未见天花板或地板效应，仅1例达最低分（8.33%，阈值15%），无人达最高分，分数未聚集于最低或最高值。
讨论部分总结：既往STXBP1-RD步态系统定量研究稀少。本队列步态以步行速度降低、步长和跨步长缩短为特征；i3DGA显示运动学模式异质，FPA外旋在15/19例中反复出现。矢状面膝运动学变异明显，包括站立中期膝屈曲过度或过伸，以及摆动期膝屈曲降低；髋整体活动度降低，尤其终末站立期最大髋伸展降低。原文指出髋伸展减少和摆动期膝屈曲减少可能部分与较慢步行速度相关。额面MAP变异最小，原文认为可能与该MAP仅含2个变量、而矢状面和横断面分别含4个和3个变量有关，且正常步态中骨盆倾斜和髋外展内收活动范围通常较小。组水平GPS与正常人群无显著差异，原文认为可能由变异大和队列小解释。PT 3携带包括STXBP1和LRSAM1的多基因缺失，LRSAM1与Charcot-Marie-Tooth病相关，尽管该参与者无周围神经病临床征象，原文仍不能完全排除其对步态模式的贡献。讨论强调外旋FPA和异常站立中期膝模式需临床关注：外旋FPA改变足底压力分布及小腿内外侧负荷平衡，可能引起或加重平足外翻，常与旋转畸形相关，未治疗可导致杠杆臂功能障碍并影响髋膝功能及进行性足畸形；膝屈曲增加或持续增加关节负荷、损害肌肉功能并增加能量需求，可能形成功能恶化循环并影响功能移动性和独立性；膝过伸是异质且人群特异的现象。功能移动性方面，FMS显示94.12%参与者至少在家中水平面独立行走，但仅35.29%可在所有表面独立行走；社区层面更受限，部分需辅助具或轮椅；MobQues28结果与之一致。研究仅纳入可行走者，因此结果不代表STXBP1-RD功能移动性全谱。既往研究显示无癫痫史者GMFCS更好且独立行走可能性更高，癫痫起病较晚与更好运动结局相关；本队列未发现癫痫起病年龄或发作频率与步态问题严重度或功能移动性限制相关，原文认为主要与样本量小及排除不能行走者有关。本分析显示独立行走年龄与功能移动性结局负相关，与Dravet综合征（Dravet syndrome, DS）步态研究一致，提示独立行走获得年龄可能预测后期功能移动性。照护者生活质量方面，家庭关系和认知功能困难较少，但相当比例照护者报告家庭活动需更多时间精力并担心孩子未来；既往STXBP1-RD和脑性瘫痪研究提示移动性等生物心理社会因素共同贡献家庭疾病负担，理解相关需求有助于制定以人为中心的家庭支持和运动康复。GPS虽是量化步态偏差的金标准，但不适合常规临床；本研究中GPS与EVGS高度正相关，EVGS更易实施，可能作为i3DGA的半定量替代；与GMFCS仅将可行走者分为Ⅰ或Ⅱ级不同，EVGS更能捕捉步态功能细微差异，且本小队列中EVGS分数范围广、无天花板或地板效应，但实施前仍需评估其敏感性和区分能力。局限性包括队列较小、仅纳入可行走者、EVGS仅部分参与者可评分（因数据共享限制）及横断面设计无法推断纵向变化和治疗反应。
研究结论（翻译）：尽管存在上述局限，本研究为STXBP1-RD的步态表征提供了定量基础，识别外旋FPA为常见特征，并强调早期独立行走是后期社区移动性的临床有意义预测因素。总体而言，这些发现通过强调需仔细监测外旋足进展角步态参与者的足部对线，并在有指征时转诊物理治疗或骨科，为临床决策提供信息；同时支持在主要可行走的STXBP1-RD参与者中，为自然史研究和干预试验开发与选择客观结局指标。鉴于EVGS与i3DGA强相关，在建立评分者间信度后，EVGS可能成为更广泛多中心队列的实用评估选择。未来研究应在更大、更多样化队列中开展纵向随访，如正在进行的欧洲自然史研究（NHS，NCT06625112）。开发并验证可扩展、独立于癫痫的结局指标（包括运动评估）对支持临床试验准备和开发疾病修饰治疗至关重要。由于相当比例STXBP1-RD个体不能行走，GPS和EVGS等基于步态的终点应辅以适用于完整移动谱的结局指标；本研究中使用的MobQues、FMS和GMFCS已纳入正在进行的NHS，可帮助实现更全面的表型分析和结局评估。此外，将物理治疗评估纳入常规临床护理可改善外旋FPA和矢状面膝偏差的表征，促进识别潜在结构畸形或肌无力，并指导个体化干预，包括骨科鞋垫或靶向物理治疗。
