《Neurology Genetics》：Caregiver-Reported Signs and Symptoms of Autonomic Dysfunction in Koolen-de Vries Syndrome
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目的：评估Koolen-de Vries综合征（KdVS）患者中自主神经体征和症状是否过度表现。方法：在这项观察性研究中，研究人员在国际倡导峰会以及由KdVS Foundation协助通过社交媒体邀请招募KdVS患者及其照护者。KdVS患者的照护者完成儿童自主
目的：评估Koolen-de Vries综合征（KdVS）患者中自主神经体征和症状是否过度表现。方法：在这项观察性研究中，研究人员在国际倡导峰会以及由KdVS Foundation协助通过社交媒体邀请招募KdVS患者及其照护者。KdVS患者的照护者完成儿童自主神经症状量表（PASS）问卷，并被邀请提供其可能自主神经功能障碍经历的非正式报告。数据与既往发表的健康对照、家族性自主神经功能障碍（FD）、孤独症谱系障碍（ASD）或非特异性神经发育障碍（NDD）队列进行比较。结果：37名KdVS患者参与。KdVS患者的PASS评分显著高于健康对照（p < 0.0001）和ASD患者（p < 0.0005），与FD患者相似，且与非特异性NDD患者无显著差异。至少8例中，自主神经体征和症状需要急诊就诊或住院。讨论：自主神经体征和症状在KdVS患者中相对常见，并可显著影响生活质量和功能。
研究背景：Koolen-de Vries综合征（Koolen-de Vries syndrome, KdVS；OMIM 610443）是一种罕见的常染色体显性遗传病，特征为发育损害、轻至中度智力障碍和面部畸形，患者还可能有结构性脑异常、癫痫和先天畸形等表现。KdVS由17q21.31微缺失或位于常见缺失区域的KANSL1致病性单核苷酸变异（single nucleotide variants, SNVs）引起；KANSL1编码一种染色质修饰蛋白，参与线粒体自噬和细胞稳态。自主神经系统由交感和副交感成分组成，广泛负责不受意识控制的身体功能，如出汗、心率和体温。自主神经功能障碍（dysautonomia）尚无共识定义，但被认为指一个或多个自主神经成分活动过度或低下并损害健康。自主神经体征和症状是神经发育障碍（neurodevelopmental disorders, NDD）的常见特征；既往KdVS研究曾注意到部分个体存在明显自主神经体征和症状，但尚无针对该人群自主神经功能的系统研究。因此，研究人员调查KdVS中自主神经体征和症状的频率、模式和临床意义。
研究方法：在KdVS Foundation协助下，通过该基金会电子邮件及2023年于Orlando, Florida举行的KdVS Foundation Patient Advocacy Summit现场通知招募KdVS个体及家庭。数据收集时间为2021年7月至2024年8月。研究人员收集人口学资料（年龄和性别）及遗传病因（17q21.31微缺失 vs KANSL1致病性SNV）。KdVS患者的父母完成儿童自主神经症状量表（Pediatric Autonomic Symptoms Scale, PASS），该量表为80项照护者报告问卷。原始PASS研究中评估了7名FD儿童、18名ASD儿童和24名健康对照。PASS包含四个20题部分：其一为情绪、行为和情绪稳定性；其二为分泌运动与感觉整合；其三为泌尿与胃肠功能；其四为心肺症状、体温调节和睡眠问题。研究人员还收集了KdVS患者及家庭具体经历的非正式数据。统计分析包括总PASS评分及各部分评分的描述性统计，采用独立样本t检验评估临床变量对PASS评分的潜在影响，并将本队列PASS评分与初始PASS研究队列及已发表的90例NDD队列（37例ASD，53例“其他”）比较。所有统计比较均为探索性，预先设定名义显著性为p < 0.05，强统计学显著性为p < 0.001。分析使用IBM SPSS Statistics for Windows, version 24.0（IBM Corp, Armonk, NY）。研究获McGill University Health Centre Research Ethics Board批准（2018-3937），所有个体父母均签署书面知情同意。
关键技术方法概述：研究人员依托KdVS Foundation，在国际倡导峰会现场和社交媒体招募KdVS患者及照护者，样本来源包括2023年KdVS Foundation Patient Advocacy Summit in Orlando, Florida。照护者完成PASS 80项问卷，并收集人口学与遗传病因。对照数据来自既往发表队列：原始PASS研究中的健康对照、FD和ASD队列，以及DiCriscio et al.发表的90例NDD队列。采用独立样本t检验比较PASS总分及各部分评分，使用SPSS 24.0进行探索性分析，并设p < 0.05和p < 0.001为显著性阈值。
研究结果：参与者与临床变量方面，37名KdVS个体参与，其中20名男性、17名女性；27例为17q21.31微缺失，10例为KANSL1致病性SNV。患者年龄2–39岁，平均13.9岁，标准差9.4岁。26/37（70%）诊断为癫痫，11/37（30%）有热性惊厥史，4/37（11%）诊断为ASD。年龄、性别、癫痫、热性惊厥或遗传诊断均与PASS评分无显著关联。PASS评分与队列比较方面，KdVS个体总体及所有部分的PASS评分均显著高于健康对照（p < 0.0001）。KdVS与FD个体PASS评分无显著差异，但第3部分泌尿与胃肠功能中FD评分更高（p = 0.004）。KdVS在情绪、行为和情绪稳定性方面低于ASD（p < 0.0001）和NDD-ASD（p = 0.0003）队列。KdVS在分泌运动与感觉整合（p = 0.006）、泌尿与胃肠功能（p = 0.0048）以及心肺症状、体温调节和睡眠问题（p = 0.0028）方面高于ASD个体。非正式报告方面，个别家庭报告“潮热”、严重恶心、“湿冷手”、反复腹痛、面部颜色变化和周期性呕吐，也有手足变色且似与温度变化有关。至少8例中，自主神经症状严重到需要急诊就诊或住院。多数病例未发现有帮助的治疗干预，但1例反复腹痛、呕吐、心动过速和体温失调患者在使用普萘洛尔（propranolol）后报告显著改善。
讨论部分总结：研究结果表明，自主神经体征和症状在KdVS中常见，并可显著影响生活质量。基于PASS问卷数据，KdVS的自主神经体征和症状与FD这一原发性自主神经功能障碍相当，提示在照护KdVS个体时应重视自主神经体征和症状。管理挑战之一是确保这些表现与癫痫无关。约半数KdVS个体有癫痫，且更常为局灶性，自主神经体征或症状常作为发作现象突出；临床病史可能区分癫痫性与非癫痫性事件，不清晰的表現可能需要长程视频脑电图（video-EEG）监测。KdVS并非唯一自主神经症状常见的NDD，本队列与病因异质性NDD队列PASS评分相似。本研究并非为比较KdVS与其他NDD而设计，但更广泛识别和研究哪些特定病因与更麻烦的自主神经体征和症状相关将有价值。需要更多研究确定哪些干预可能有益。本队列中1例患者对普萘洛尔有显著反应，但不清楚是否对所有患者或哪些表现有效。FD中使用的对症治疗包括米多君（midodrine）治疗低血压、促动力药（prokinetic agents）治疗运动障碍、可乐定（clonidine）治疗血管运动不稳定以及地西泮（diazepam）治疗自主神经危象期间呕吐。总体而言，最好根据具体表现管理KdVS相关自主神经体征或症状。研究局限包括：未设自身健康对照组，而是与既往发表对照比较，人口学并非完全匹配；PASS测量系统性和/或器官特异性自主神经功能障碍存在，评分越高提示严重，但无标准化严重范围，显著性通过比较健康对照或FD个体推断；本队列癫痫比例（70%）高于既往KdVS队列研究报告的约50%，原因不明，提示本队列可能不完全代表KdVS总体人群。
研究结论翻译：总之，自主神经体征和症状是KdVS的一项特征，照护者应对无法解释的恶心/呕吐或腹痛、皮肤颜色变化和体温调节异常保持敏感。这些临床特征可显著影响生活质量，并可能需要住院管理以及排除癫痫。需要进一步研究以探究这些表现的潜在原因并开发靶向治疗。
