靶向GARP/TGF-β复合物与PD-L1的三功能抗体BPB-101在局部晚期或转移性实体瘤患者中的首次人体Ia期研究

《Journal of Hematology & Oncology》：A phase Ia first-in-human study of BPB-101, a novel trifunctional antibody targeting the GARP/TGF-β complex and PD-L1, in patients with locally advanced or metastatic solid tumors

　　

背景：BPB-101是同类首创、人源化三功能双特异性IgG1抗体，靶向GARP/TGF-β复合物、活性TGF-β和PD-L1，临床前证据显示其具有免疫调节和抗肿瘤活性。本Ia期研究旨在评估BPB-101的安全性、耐受性、药理学特征和初步抗肿瘤活性。方法：采用改良加速滴定设计（6、20和60 mg），随后进行3+3剂量递增（200–1800 mg），每3周（Q3W）静脉给药。入组既往接受过标准全身治疗的晚期或转移性实体瘤合格患者。主要目的为剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和推荐II期剂量（RP2D）。次要和探索性目的包括药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、免疫原性和初步抗肿瘤活性。结果：截至2025年1月26日数据截止，共入组19例晚期肿瘤患者。治疗相关不良事件（TRAEs）发生于15例患者（78.9%），最常见TRAEs为输注相关反应（26.3%）、贫血（26.3%）和乏力（21.1%）。≥3级TRAEs报告于2例患者（10.5%），均为贫血，400 mg和800 mg组各1例。未发生DLT或治疗相关死亡，MTD未达到。1800 mg队列中1例患者因免疫相关TRAE（肌痛）永久终止治疗。BPB-101暴露在≥800 mg剂量下呈近似剂量比例增加。外周PD评估显示，1200 mg和1800 mg队列中受体占有率（RO）高，循环TGF-β₁水平降低。选择1200 mg和1800 mg Q3W剂量作为RP2Ds用于进一步评估。在疗效分析集（EAS）17例患者中，1例达到确认的免疫部分缓解（iPR），7例达到免疫疾病稳定（iSD）。总体免疫客观缓解率（iORR）为5.9%（95% CI，0.1–28.7），免疫疾病控制率（iDCR）为47.1%（95% CI，23.0–72.2）。结论：BPB-101显示出可控的安全性特征、外周PD活性和初步抗肿瘤活性，支持在扩展队列中进一步评估。试验注册：本研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05869240）；部分研究在ESMO ASIA 2025以口头报告形式报告。摘要编号：158O。

研究背景与问题：转化生长因子-β（TGF-β，transforming growth factor-β）信号与程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1，programmed cell death-1/programmed death-ligand 1）轴是肿瘤微环境（TME，tumor microenvironment）中两类关键免疫抑制程序。共靶向TGF-β和PD-1/PD-L1的双特异性策略用于克服免疫排斥肿瘤，其中TGF-β驱动基质重塑和免疫抑制削弱检查点阻断。已有bintrafusp alfa（M7824）、retlirafusp alfa（SHR-1701）、YM101和TQB2858等双通路药物研究。但TGF-β生物学复杂：其以潜伏复合物分泌并需细胞外激活，仅中和活性TGF-β可被持续分泌的潜伏前体和再激活绕过；仅破坏GARP（glycoprotein A repetitions predominant，糖蛋白A重复优势蛋白）依赖激活不能处理TME中已存在的活性TGF-β，并可能被补偿通路绕过。因此需同时中和已存在活性TGF-β并阻止新生成活性TGF-β。BPB-101是同类首创、人源化三功能双特异性IgG1抗体，靶向GARP/TGF-β复合物、活性TGF-β和PD-L1；其Fab结合GARP–TGF-β复合物和/或小潜伏复合物（SLC，small latent complex），C端抗PD-L1单域抗体（VHH）阻断PD-1/PD-L1。临床前显示免疫调节和抗肿瘤活性。基于此开展多中心、开放标签I期试验，报告Ia期剂量递增部分，聚焦安全性、药代动力学（PK，pharmacokinetics）、药效动力学（PD，pharmacodynamics）和初步抗肿瘤活性。该研究发表于《Journal of Hematology》。

研究人员开展的研究、结论与意义：研究人员开展BPB-101在局部晚期或转移性实体瘤患者中的首次人体Ia期研究，采用改良加速滴定（6、20、60 mg）后3+3递增（200–1800 mg），每3周（Q3W）静脉给药，主要目的为DLT、MTD、RP2D和安全性。研究达到所有预设主要目的；BPB-101显示可控安全性、无DLT、外周PD-L1和GARP/TGF-β复合物RO及循环TGF-β₁降低，并在重度经治人群中显示初步抗肿瘤活性；基于安全性和PK/PD综合结果，1200 mg和1800 mg Q3W被选为RP2D。这对双通路免疫抑制策略的临床转化有意义，支持扩展队列进一步评估。

关键技术方法（≤250字）：多中心、开放标签Ia期剂量递增研究，在中国4个中心开展；2023年5月16日至2024年5月27日筛查24例、入组19例。入组18–75岁组织学或细胞学确诊、既往标准全身治疗失败/不耐受/无标准方案的晚期实体瘤患者，美国东部肿瘤协作组（ECOG，Eastern Cooperative Oncology Group）状态0–1，实体瘤疗效评价标准（RECIST，Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）v1.1至少一个可评估病灶；排除既往TGF-β/TGF-β受体/GARP靶向治疗、2周内系统免疫抑制和2年内需系统治疗的活动性自身免疫病。剂量采用改良加速滴定后3+3；Q3W静脉输注；主要终点为DLT、MTD、RP2D和安全性；采用PK采血、流式细胞术检测外周血CD3⁺ T细胞PD-L1 RO及CD3⁺CD4⁺CD25⁺CD127^low/?细胞GARP/TGF-β复合物RO、循环TGF-β₁检测，并按免疫相关实体瘤疗效评价标准（iRECIST，immune Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）评估疗效。

基线人口学特征：通过筛选和基线分析，2023年5月16日至2024年5月27日筛查24例、入组19例；中位年龄57.0岁，多数重度经治，近半接受≥3线既往系统治疗；全分析集（FAS）19例，EAS 17例（排除400 mg组1例基线无可测量病灶、800 mg组1例首次计划治疗后肿瘤评估前死亡）；安全性集（SS）、PK浓度集（PKCS）、PD集（PDS）各19例，PK参数集（PKPS）18例。

安全性：通过安全性评估，6–1800 mg未发生DLT，MTD未达到；16/19（84.2%）发生不良事件（AE，adverse event），15/19（78.9%）发生TRAE；最常见TRAE为输注相关反应（26.3%）、贫血（26.3%）、乏力（21.1%）；≥3级TRAE 2例（10.5%），均为贫血，400 mg和800 mg组各1例；免疫相关不良事件（irAE，immune-related adverse event）5例（26.3%），包括肌痛3例等；严重不良事件（SAE，serious adverse event）5例（26.3%），治疗相关SAE 2例（10.5%）；1800 mg组1例因免疫相关肌痛永久停药；无治疗相关死亡；2例致死性治疗中出现的不良事件（TEAE，treatment-emergent adverse event）（200 mg组感染性吸入性肺炎、800 mg组呼吸衰竭伴肺部炎症）被研究者认为与BPB-101无关；10例（52.6%）因不良事件暂时中断治疗；1200 mg和1800 mg组各3例中2例发生TRAE，无≥3级TRAE。

PK、PD与RP2Ds：通过PK采血和PD流式检测，BPB-101在低剂量呈非线性PK，≥800 mg暴露近似剂量比例增加；终末半衰期随剂量延长，≥1200 mg约9天平台；多剂量最小浓度（Cmin）在800、1200、1800 mg组分别为37.2、124.43、135 μg/mL（1200和1800 mg组仅2和1例可评估）；外周PD-L1和GARP/TGF-β复合物RO高，循环TGF-β₁降低，1200 mg和1800 mg队列PD活性高；浓度–PD分析显示外周PD效应随暴露接近平台；综合安全性、PK和外周PD，1200 mg和1800 mg Q3W被选为RP2D。

疗效：通过iRECIST评估，截至2025年1月26日，EAS 17例中无免疫完全缓解（iCR）；1800 mg组1例卵巢颗粒细胞瘤达到确认iPR；7例iSD（鼻咽癌2、非小细胞肺癌（NSCLC，non-small cell lung cancer）2、原发灶不明腺癌1、乳腺癌1、食管鳞癌1）；总体iORR 5.9%（95% CI，0.1–28.7），iDCR 47.1%（95% CI，23.0–72.2）；iPR者缓解持续时间（DOR，duration of response）1.5个月；总体中位免疫无进展生存期（iPFS，immune progression-free survival）2.6个月（95% CI，1.3–6.8）；个体肿瘤负荷变化显示最大肿瘤缩小在1800 mg队列。

讨论总结与结论翻译：讨论指出，BPB-101在剂量递增中无DLT、MTD未达到，TRAE发生率78.9%，≥3级TRAE 10.5%；TRAE总体发生率与SHR-1701（70.0%）、bintrafusp alfa（68.8%）、TQB2858（100%）相近，≥3级TRAE低于SHR-1701（20%）和bintrafusp alfa（28.8%），与TQB2858（9.1%）相似。常见毒性包括血液学毒性、肝酶升高和皮肤AE；未观察到瘙痒、斑丘疹或免疫介导性皮炎，甲状腺功能减退仅1例（5.3%）；最常见TRAE为输注相关反应（26.3%）、乏力（21.1%）和肌肉骨骼AE如关节痛（15.8%）、肌痛（15.8%）；irAE发生率26.3%，略低于SHR-1701（36%）、高于bintrafusp alfa（17.5%）；SAE（26.3%）和治疗相关SAE（10.5%）与TQB2858（18.2%和9.1%）相近。PK呈低剂量非线性，符合靶点介导的药物处置（TMDD，target-mediated drug disposition）；高剂量（≥1200 mg）接近剂量比例，提示靶点介导清除减弱，1200–1800 mg半衰期约9天。高剂量下外周PD-L1和GARP/TGF-β复合物RO高、循环TGF-β₁降低，PK/PD分析提示外周PD效应接近平台；但未发现个体PK/PD与临床获益的明确关联，不能解释为抗肿瘤疗效的暴露–反应关系。疗效在重度经治、组织学异质人群中为有限但可辨认；一例卵巢颗粒细胞瘤确认iPR，一例鼻咽癌在既往免疫治疗获得性耐药后出现长期iSD，为免疫治疗耐药疾病进一步评估提供依据。局限性包括小样本、异质性肿瘤、随访较短、PD仅基于外周血且未强制配对肿瘤活检、生物标志物分析样本有限，不能建立或排除预测性生物标志物关联。研究结论翻译：BPB-101在晚期实体瘤患者中表现出可控的安全性特征、外周PD活性和初步抗肿瘤活性。这些发现支持在肿瘤特异性扩展队列中进一步评估，并结合前瞻性暴露–反应和生物标志物分析，以更好地界定最可能获益的患者。