Futibatinib作为原始细胞期MLN-ZMYM2::FGFR1伴髓外病变患者桥接移植及移植后维持治疗：首例报告

《Journal of Hematology & Oncology》：Futibatinib as a bridge to transplantation and post-transplant maintenance in blast-phase MLN-ZMYM2::FGFR1

　　

伴FGFR1重排的髓系/淋系肿瘤（MLN-FGFR1）是罕见、侵袭性血液系统恶性肿瘤，异基因造血细胞移植（allo-HCT）仍是唯一潜在治愈选择。可逆性FGFR1-3抑制剂Pemigatinib在慢性期具有显著活性，但在原始细胞期（BP）疗效较低。不可逆FGFR1-4抑制剂futibatinib在BP MLN-FGFR1中的数据缺乏。研究人员报告一例60岁男性MLN-ZMYM2::FGFR1患者，表现为髓系BP伴广泛髓外病变（EMD），对诱导化疗临床难治。超说明书启用futibatinib后，患者迅速临床改善，获得完全细胞遗传学缓解（CCyR）和完全代谢缓解（CMR），得以接受来自错配无关供者的allo-HCT桥接。Futibatinib随后继续作为移植后维持治疗，并进行剂量递增，后与供者淋巴细胞输注（DLI）联合。末次随访（第+497天），患者维持CMR，并保持CCyR及完全供者嵌合，尽管微滴式数字PCR（ddPCR）仍可在骨髓中检测到低水平ZMYM2::FGFR1转录本。二代测序（NGS）还发现一个意义未明的胚系DDX41变异，该发现可能与供者选择相关。据研究人员所知，这是首例报告futibatinib同时作为桥接移植和移植后维持治疗用于伴EMD的BP MLN-FGFR1。尽管futibatinib的贡献无法与预处理、移植物抗白血病效应和DLI区分，这些产生假设的发现支持进一步评估不可逆FGFR1抑制在MLN-FGFR1中的作用。

伴FGFR1重排的髓系/淋系肿瘤（MLN-FGFR1，myeloid/lymphoid neoplasms with FGFR1 rearrangement）是罕见、侵袭性血液系统恶性肿瘤，由FGFR1酪氨酸激酶组成性激活驱动，最常见由t(8;13)(p11.2;q12)产生ZMYM2::FGFR1，可表现为原始细胞期（BP，blast phase）并伴髓外病变（EMD，extramedullary disease）。异基因造血细胞移植（allo-HCT，allogeneic hematopoietic cell transplantation）是唯一潜在治愈手段，但移植后FGFR1靶向维持治疗缺乏数据指导。可逆性FGFR1-3抑制剂Pemigatinib在MLN-FGFR1中显示显著活性，但BP完全缓解率低于慢性期（44%对96%），且可能出现获得性FGFR1耐药突变。不可逆FGFR1-4抑制剂futibatinib在FGFR1驱动恶性肿瘤中有活性，但并非统一克服FGFR激酶域突变。BP MLN-FGFR1中futibatinib数据缺乏。因此，研究人员报告一例60岁男性MLN-ZMYM2::FGFR1髓系BP伴广泛EMD，对诱导化疗临床难治，接受超说明书futibatinib作为allo-HCT桥接及移植后维持治疗。该研究发表于《Journal of Hematology》。其意义在于，据研究人员所知，这是首例futibatinib同时用于BP MLN-FGFR1伴EMD的移植桥接和移植后维持治疗，提供了产生假设的临床证据，支持进一步评估不可逆FGFR1抑制。

关键技术方法：单例病例报告，无外部队列；样本来源为患者外周血、骨髓、肱骨活检组织及培养皮肤成纤维细胞。关键技术包括双色荧光原位杂交（FISH）检测FGFR1重排及单体7、逆转录PCR（RT-PCR）确认ZMYM2::FGFR1融合转录本、二代测序（NGS）检测DDX41变异并以培养皮肤成纤维细胞确认胚系来源、微滴式数字PCR（ddPCR）纵向监测骨髓和外周血ZMYM2::FGFR1转录本（以ABL1标准化拷贝数NCN表示）、PET/CT评估代谢反应及短串联重复PCR评估供者嵌合。治疗包括诱导化疗（柔红霉素60 mg/m²第1–3天和阿糖胞苷200 mg/m²第1–7天）失败后futibatinib 20 mg每日、9/10 HLA匹配无关供者allo-HCT（减低强度FTM预处理；移植后环磷酰胺、环孢素A、吗替麦考酚酯预防移植物抗宿主病GvHD）、移植后futibatinib维持和DLI。

研究结果：
（1）PET/CT影像：通过PET/CT在诊断时显示颈部、锁骨上、腋窝淋巴结肿大及右肱骨浸润；allo-HCT前和移植后第+100天显示右肱骨EMD代谢反应。由此得出，futibatinib桥接及移植后影像学上EMD代谢反应明显。
（2）形态学与免疫组化特征：通过肱骨活检形态学和免疫组化显示髓系原始细胞表达髓过氧化物酶、溶菌酶、CD33，部分CD34和CD14，不表达CD3、CD5、CD20，伴嗜酸性粒细胞；骨髓显示明显嗜酸性粒细胞增多但无原始细胞增多；血常规显示轻度白细胞增多伴嗜酸性粒细胞增多（1.4×10⁹/L）。通过双色FISH发现65%核存在FGFR1重排、10%核亚克隆存在单体7；RT-PCR确认框内ZMYM2::FGFR1融合转录本；NGS发现DDX41意义未明变异（VUS，ENST00000330503.12，c.1334_1336del，p.(Val445del)），并经培养皮肤成纤维细胞确认胚系来源。由此得出，最终诊断为MLN-ZMYM2::FGFR1髓系BP伴广泛EMD，并伴胚系DDX41 VUS。
（3）纵向分子监测：通过ddPCR纵向监测骨髓和外周血ZMYM2::FGFR1转录本水平，并记录futibatinib、allo-HCT和DLI的时序及剂量。诱导化疗未能控制EMD，futibatinib启动后症状数周内缓解，第50天达CCyR；16周时达CCyR和CMR但ddPCR仍可检测MRD（骨髓NCN 0.46%），随后行allo-HCT。移植后futibatinib第+48天以8 mg每日开始，第+177天升至12 mg；因持续MRD，第+385天开始DLI（三次，每次2.04×10⁶ CD3⁺细胞/kg），第+398天futibatinib升至20 mg。第+497天患者维持CMR、CCyR、全血完全供者嵌合且无GvHD，但ZMYM2::FGFR1仍低于定量下限（LOQ）可检测（NCN 0.06%，LOQ 0.07%）。futibatinib相关毒性仅1级高磷血症和棉絮斑，均无需剂量调整，移植后维持耐受良好。由此得出，futibatinib桥接后获得CCyR和CMR并成功移植，移植后维持联合DLI期间持续缓解且安全性可接受，但分子残留仍低水平可检测。

讨论部分总结：据研究人员所知，这是首例futibatinib同时用于allo-HCT桥接和移植后维持治疗MLN-FGFR1伴BP EMD。futibatinib后快速临床改善及随后CCyR和CMR使allo-HCT得以进行，但不能排除诱导化疗的延迟效应。移植后futibatinib维持期间（第+48至+385天）持续CCyR和CMR，与FGFR1抑制贡献一致，但无法与预处理和移植物抗白血病效应分离。因未达到分子缓解，加用DLI，第+497天MRD进一步降低可能反映联合效应。研究人员未检索到MLN-FGFR1中胚系DDX41变异的既往报告，该发现可能与供者选择相关；在83例胚系DDX41突变髓系肿瘤队列中，7例发生供者细胞白血病，均在常规供者筛查前接受HLA相合同胞供者移植，促使对相关供者进行移植前DDX41筛查的建议；该VUS是否适用尚未解决。

研究结论（译）：据研究人员所知，这是首例futibatinib同时作为桥接移植和移植后维持治疗用于伴EMD的BP MLN-FGFR1。尽管futibatinib的贡献无法与预处理、移植物抗白血病效应和DLI区分，这些产生假设的发现支持进一步评估不可逆FGFR1抑制在MLN-FGFR1中的作用。由于该患者从未接受可逆FGFR抑制剂，本病例不能回答耐药或MLN-FGFR1中FGFR抑制剂的最佳顺序。