生物来源2-MeTHF中碳水化合物的可持续硅烷化保护：从批次筛选到固相耐受Taylor流反应器

《Green Chemistry》：Sustainable silyl protection of carbohydrates in bio-derived 2-MeTHF: from batch screening to solid-tolerant taylor flowOpen Access

　　

碳水化合物羟基的硅烷化是糖化学（glycochemistry）中的核心转化反应，但现有方案几乎普遍依赖危险的高沸点溶剂（如吡啶、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）），且反应时间常为数小时至过夜。研究人员在此报道了一种基于生物来源溶剂2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）的单溶剂策略，用于在代表性碳水化合物底物上引入三甲基甲硅烷基（TMS）、叔丁基二甲基硅烷基（TBS）、叔丁基二苯基硅烷基（TBDPS）和三异丙基硅烷基（TIPS）保护基。反应条件首先通过小试批次筛选建立，研究人员通过改变硅烷试剂化学计量和反应时间（0.5–24 h）绘制各底物的转化曲线。随后，该转化反应在氮气分段Taylor流反应器中连续运行，Taylor流固有的弹状-涡流混合（slug–vortex mixing）使沉淀的咪唑氯化物副产物保持悬浮，同时紧随其后的在线水淬在盐离开加热区时立即将其重新溶解，共同防止了至今为止将连续碱介导硅烷化限制于DMF等溶剂（该盐副产物在DMF中保持溶解）的通道堵塞问题。最后，优化后的条件直接放大至25 mmol制备规模反应，以90%收率得到TMS醚产物，无需柱层析（column chromatography），2-MeTHF的部分水不混溶性（partial water-immiscibility）使得产物可通过简单的水相后处理以分析纯级被分离，总工艺质量强度（process mass intensity, PMI）为13.5。

保护基操作是合成碳水化合物化学中不可或缺的工具，使研究人员能够选择性进入单糖及寡糖复杂官能团框架内的特定羟基。其中，选择性硅烷化（silylation）是最常用的保护策略之一，所得硅醚（silyl ethers）与酰基及烷基保护基因子正交，并可在温和条件下选择性脱除。然而，现有文献中一个突出且 largely 未被解决的局限在于：碳水化合物多元醇的区域选择性硅烷化几乎普遍在环境有害溶剂中进行，且反应时间往往长达数小时甚至过夜。经典条件采用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或吡啶作为溶剂，以咪唑（imidazole）或4-二甲氨基吡啶（DMAP）为亲核活化剂，配合硅烷氯化物。根据CHEM21溶剂选择指南，DMF因生殖毒性被列为危险（Hazardous），吡啶同样位列其中。高沸点溶剂的去除不仅增加了后处理步骤与能耗，还产生额外废物。此外，连续流化学（continuous flow chemistry）虽在传热传质与停留时间控制方面具有优势，但处理成固体副产物的反应时存在根本瓶颈：沉淀副产物会迅速堵塞反应器通道。碱介导的硅烷化反应产生化学计量数的咪唑氯化物（imidazolium chloride）副产物，其在非极性至中等极性溶剂中溶解度差。Taylor流（Taylor flow）作为一种分段气液两相流态，其内部的Taylor涡流（Taylor vortices）能够维持颗粒悬浮，为耐受固体（solid-tolerant）操作提供了可能途径。2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）作为源自可再生木质纤维素生物质的生物溶剂，具有适中极性、部分水不混溶性及80 °C沸点，在CHEM21指南中被评为问题性（Problematic），但其健康与环境评分显著优于四氢呋喃（THF）和DMF。尽管2-MeTHF具有有利特性，其在碳水化合物硅烷化中的应用仍极为有限，尚无系统的连续流或区域选择性平台见诸报道。

针对上述问题，研究人员开发并验证了一种基于单一生物来源溶剂2-MeTHF的碳水化合物硅烷化保护策略，贯通批次筛选、连续流反应与制备放大三个尺度。研究首先通过小试批次优化建立了各底物的稳健反应条件；进而利用氮气分段Taylor流反应器结合在线水淬，成功解决了连续操作中咪唑氯化物沉淀导致的通道堵塞难题；最终将优化条件直接放大至25 mmol制备规模，以90%收率获得TMS醚产物，且无需柱层析（chromatography-free）。该工作将连续碱介导硅烷化的溶剂适用范围从DMF拓展至沉淀盐副产物的低极性生物来源溶剂，论文发表于《Green Chemistry》。

研究人员采用小试批次筛选（batch screening）系统优化硅烷试剂化学计量与反应时间（0.5–24 h），以确定各底物的完全转化条件；采用氮气分段Taylor流反应器实现连续化操作，利用弹状-涡流混合（slug–vortex mixing）维持沉淀咪唑氯化物的稳定悬浮，并在反应器下游设置在线水淬（in-line aqueous quench）于交叉接头处重新溶解流出盐分，防止出口积聚堵塞；将优化条件直接放大至25 mmol制备规模，仅将反应浓度由0.1 M提升至0.5 M以减少溶剂用量，并借助2-MeTHF的部分水不混溶性通过简单水相后处理（aqueous work-up）实现无层析产物分离。研究所用的代表性碳水化合物底物包括二丙酮-d-葡萄糖（DAG-Glc）、二丙酮-d-半乳糖（DAG-Gal）及辛基1-硫代-β-d-吡喃葡萄糖苷（1-SOct-Glc）。

问题：长反应时间和危险溶剂。研究人员通过调研现有文献条件，发现所研究底物类别的硅烷化方案一致依赖吡啶、DMF等危险溶剂，且反应时间从数小时到过夜不等；高沸点溶剂的使用进一步加重了后处理负担，增加了分离纯化难度。

平台：2-MeTHF与氮气分段Taylor流。溶解度测试证实所有底物和试剂（硅烷氯化物、咪唑）在2-MeTHF中形成均相溶液。连续操作采用氮气分段Taylor流，离散液体弹丸被N₂气弹分隔，产生的内部再循环涡流使整个反应过程中不溶性咪唑氯化物保持悬浮。此外，反应器流出物在下游与在线水淬结合，立即重新溶解离开加热区的盐分，防止其在出口积聚。该分段流设计仅需标准管路和气体进料，无需专用硬件，即可实现固体耐受操作。

批次优化：计量比与时间筛选。研究人员以咪唑为碱（3.0当量），在室温下对二丙酮-d-葡萄糖（1）与TMSCl、二丙酮-d-半乳糖（2）与TBSCl/TBDPSCl进行批次筛选。结果表明，TMSCl（1.5当量）反应2 h即可完全转化，收率99%；TBSCl（2.0当量）反应24 h完全转化，收率96%；TBDPSCl（2.0当量）反应3 h完全转化，收率98%，证明所有反应在2-MeTHF中均进行顺利。

流动：耐受固体的连续硅烷化。研究人员以含四个游离羟基（C-2、C-3、C-4、C-6）的无保护底物辛基1-硫代-β-d-吡喃葡萄糖苷（3）为挑战性模型，在连续流（60 °C）中分别引入TBS、TBDPS和TIPS基团。所有流动实验中，硅烷化均专一性地发生在伯C-6羟基，三个仲羟基及端基C–S硫代糖苷键保持不变，经¹H NMR证实。其中，TBS保护在批次中因过度硅烷化导致分离收率仅69%，而流动条件下0.5 h即完全转化且无过度硅烷化迹象，收率95%，优势显著；TBDPS在两种模式下结果相当；TIPS因反应活性较低，流动需1 h达96%转化率，而批次3 h完全转化，故批次更为实用。整个连续运行过程中未观察到出口堵塞。

放大：25 mmol，90%收率，无层析。优化后的批次条件直接放大至25 mmol规模（0.5 M，50 mL），仅改变浓度而未做其他调整。反应完全后，大部分咪唑氯化物通过过滤去除，有机滤液直接经碳酸氢钠水溶液和水洗涤去除残余盐及过量碱，无需辅助萃取溶剂，浓缩后得到分析纯硅醚1a，收率90%，无需柱层析。研究人员指出，无层析分离的实验验证目前仅限于TMS情形，2-MeTHF的部分水不混溶性及反应中可能形成的挥发性TMS衍生物在浓缩过程中的去除，可能共同促成了这一纯化优势。

绿色指标：PMI和E-factor。依据Sheldon惯例（排除水和无机盐），该25 mmol无层析工艺的工艺质量强度（PMI）为13.5，对应E因子（E-factor）为12.5。与传统路线（吡啶为溶剂并需柱层析，估计PMI约102）相比，2-MeTHF工艺总体降低约7–8倍。低PMI值归因于无层析消除了硅胶及洗脱剂废物、0.5 M高浓度运行使溶剂贡献最小化，以及2-MeTHF的部分水不混溶性使水相后处理无需辅助萃取溶剂并避免了高沸点溶剂的能耗去除。

讨论与结论部分强调，研究人员建立了单一生物来源溶剂2-MeTHF用于碳水化合物硅烷化的综合方法，贯通批次、连续流与制备放大。批次筛选定义的稳健条件仅通过提高浓度即可直接转化至制备规模，通过加热至60 °C即可转化至连续流。在氮气分段Taylor流下，Taylor涡流混合与反应器出口在线水淬的协同作用，共同将此前仅限于DMF等极性非质子溶剂的连续碱介导硅烷化，拓展至盐会沉淀的低极性生物来源溶剂。在带有四个游离羟基的无保护硫代葡萄糖苷上，流动中的硅烷化专一性地发生于伯C-6羟基，无需导向基或预保护即可实现干净的单硅烷化。优化条件随后直接放大至25 mmol反应，以水相后处理 alone 以90%收率得到TMS醚，无层析。尽管此处考察的三种底物（两种二丙酮单醇和无保护硫代葡萄糖苷）建立的是技术可行性而非通用范围，但结果充分证明2-MeTHF与耐受固体的Taylor流相结合，是碳水化合物硅烷化保护的一条实用绿色路径。将该策略拓展至更广泛的碳水化合物类别，是研究人员后续工作的重点方向。