来自70,724名个体的自我报告的健康史揭示了与过敏及其他经常被忽视的疾病相关的新HLA（人类白细胞抗原）关联

《Journal of Allergy and Clinical Immunology》：Self-reported health history from 70,724 individuals reveals novel HLA associations with allergy and other frequently underreported conditions

　　

摘要

背景

位于人类6p染色体上的HLA位点的变异与数百种疾病和病症有关。然而，由于HLA系统具有高度的多态性，且大多数表型的效应大小较为温和，因此需要进行相对较大的样本量才能进行关联研究；同时，高分辨率的HLA基因分型仍然需要较多的资源。这些限制因素阻碍了对新关联性的发现。尽管在拥有电子健康记录（EHR）的大型注册数据库中进行的全表型关联研究（PheWAS）为HLA在疾病中的作用提供了新的见解，但由于许多常见健康状况发生的时间特征或报告不足，这些状况在EHR中的记录仍然较少。此外，这些研究通常使用的是从微阵列推断出的HLA基因分型数据，而非直接测量的高分辨率基因型。

目的

为了克服这些限制并发现新的HLA关联，我们对许多之前研究不足的健康状况进行了PheWAS分析。

方法

我们调查了来自NMDP（原名National Marrow Donor Program）的70,724名受试者的290多种状况、疾病和特征，这些受试者的数据包含高分辨率的HLA基因分型信息（HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1和HLA-DQB1）。根据自我报告的地理祖先进行分层后，我们进行了逻辑回归分析，并调整了性别和年龄因素以探讨HLA与表型之间的关联。

结果

我们在不同自我报告的地理祖先群体中发现了48个显著的HLA关联，确认了几个已知的关联，并发现了14个新的关联。大多数新的关联涉及在EHR中常被低估的常见感染或过敏表型。我们发现了一个先前未被充分重视但非常强的关联：HLA-DRB1*04:01与自我报告的头孢氯胺醇不良反应标签之间存在显著关联（OR = 3.74，p值 = 5.10E-28），即使排除了报告多种药物过敏的个体，这一关联仍然非常显著（OR = 3.13，p值 = 5.60E-15）。探索性的计算结构与亲和力预测表明头孢氯胺醇可能与HLA-DRB1*04:01的P4口袋发生相互作用，这为进一步的假设验证提供了结构基础。如果在具有临床特征表型的独立队列中得到验证，并通过功能研究加以证实，这一关联可能有助于药物基因组学风险分层和针对性预防不良药物反应。其他新发现的关联，如生殖器疣（HPV）的易感性和过敏性鼻炎，揭示了特定HLA等位基因在免疫介导疾病中的作用。其中许多新关联在独立的All of Us队列（AoU）中也得到了复制，其他关联也显示出了相同的趋势，进一步证实了这种方法的有效性。

结论

总体而言，我们的研究结果表明，将大规模、高分辨率的HLA基因型与表型数据结合使用，超越了EHR的范围，能够揭示出免疫遗传因素对常见健康结果的影响。这些发现为未来的功能研究和在临床特征队列中的验证提供了动力，以深入理解其作用机制并确定潜在的临床应用价值。

Juliano André Boquett|Sean Yu-Tseng Lin|John S. House|Kwangmi K. Ahn|Adam B. Burkholder|Rayo Suseno|Abena BakenRa|Karoline Guthrie|Michael Wright|Alison A. Motsinger-Reif|Martin Maiers|Jill A. Hollenbach

美国加利福尼亚大学旧金山分校神经病学系