条件控制的四氢喹唑啉发散氯化-氧化：三氯异氰尿酸（TCCA）作为氯源与氧化剂

《Organic Chemistry Frontiers》：Condition-controlled divergent oxidation and chlorination of tetrahydroquinazolines with trichloroisocyanuric acidOpen Access

　　

研究人员报道了一种条件控制的四氢喹唑啉（tetrahydroquinazolines, THQs）发散氯化-氧化反应，该反应由三氯异氰尿酸（trichloroisocyanuric acid, TCCA）促进，其同时充当亲电氯源和氧化剂。通过调节反应条件，THQs可选择性地分别转化为单氧化的二氯代四氢喹唑啉或完全氧化的二氯代喹唑啉，并具有高产率和广泛的官能团耐受性。这种可切换的反应性能够直接控制氧化态和产物结果。在一系列控制实验支持下的机理研究为所提出的反应途径提供了证据，并表明氯化先于随后的氧化/芳构化步骤。值得注意的是，通过热力学考虑与光谱分析的结合，明确确定了单氧化二氯代产物中双键的位置。

喹唑啉是一类重要的含氮杂芳烃，在药物化学、材料科学和天然产物合成中应用广泛。其中，氯代喹唑啉作为过渡金属催化交叉偶联反应的关键中间体，能够快速构建结构多样的喹唑啉衍生物，因而具有重要合成价值。传统氯化方法多依赖氯气，但氯气剧毒、强腐蚀，且因常温下为气态而难以精确控制计量，常导致化学选择性和过度氯化问题，在工业应用中存在严重安全隐患。因此，开发安全、选择性高、操作便利的氯化试剂成为该领域的研究热点。N-氯酰胺和N-氯酰亚胺类试剂因固态稳定、易于处理而受到青睐。三氯异氰尿酸（trichloroisocyanuric acid, TCCA）是其中的代表性试剂，兼具亲电氯化和氧化双重功能，每个分子含有三个可转移氯原子，副产物氰尿酸可回收再利用，具有优异的原子经济性和热稳定性。尽管TCCA已被广泛用作氯化和氧化试剂，但其在饱和喹唑啉——尤其是1,2,3,4-四氢喹唑啉（tetrahydroquinazolines, THQs）——的区域选择性氧化/氯化中的应用尚未见报道，也无法在同一合成平台上实现可控的发散转化。本研究首次报道了以TCCA同时作为氯源和氧化剂，通过简单调节反应条件，将THQs高区域选择性地转化为苯环氯代的二氢喹唑啉或芳构化喹唑啉。该策略操作简便，可选择性获得三个不同氧化态的氯代喹唑啉骨架，为饱和喹唑啉的合成应用提供了新途径，也拓展了TCCA在发散性氧化氯化中的实用性。

研究人员以2-苯基-1,2,3,4-四氢喹唑啉（1）为模型底物，系统筛选了溶剂、温度、时间及TCCA用量。结果表明，在丙酮中室温反应15分钟、TCCA用量为1.05当量时，优先得到单氧化二氯代产物1a；而在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中于60 °C反应60分钟、TCCA用量为2当量时，则完全氧化得到二氯代喹唑啉1b。其他常用亲电氯代试剂，如N-氯代琥珀酰亚胺（N-chlorosuccinimide, NCS）、氯胺-T（chloramine-T, CAT）和1,3-二氯-5,5-二甲基海因（1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin, DCDMH），在该条件下均无法达到与TCCA相当的结果，凸显了TCCA在此反应中的独特作用。控制实验和光谱分析共同支持了“先氯化、后氧化”的反应顺序，并明确了部分氧化产物中双键位于热力学最有利的共轭位置。

**优化研究**：通过系统改变反应参数，确定了合成1a的最优条件（丙酮，室温，15分钟，1.05当量TCCA）和合成1b的最优条件（DMF，60 °C，60分钟，2当量TCCA）。研究发现，DMF等溶剂能促进完全氧化，而其他氯代试剂效果较差，表明TCCA是该氯代-氧化序列的关键。

**底物范围**：研究人员考察了C2位芳基上带有不同电子性质的取代基（如Br、NO₂、CN、CF₃、CO₂Me、OMe等）、杂芳基（噻吩基）、烷基（甲基、异丙基）、无取代以及C4位取代的THQs，还纳入了四氢喹唑啉环上带有取代基（5-Cl、6-NO₂、7-Me）的底物。大多数底物在优化条件下均能以良好至优异的产率得到预期产物。富电子底物（如对甲氧基苯基、噻吩基）在完全氧化条件下会发生额外的亲电氯化，选择性生成三氯产物；邻硝基苯基、对三氟甲基苯基和对甲氧羰基苯基等底物需要增加TCCA用量以加速氧化、抑制竞争性氯代。C4位取代底物表现出不同反应性，需要使用分子碘作为外加氧化剂才能选择性获得完全氧化产物。环上取代基的性质和位置也会显著影响产物分布，但通过微调条件仍能以合成有用的产率得到目标产物。

**机理研究**：控制实验表明，苯环上的氯代反应先于氧化发生。TCCA首先通过亲电芳香取代，在氨基导向的邻对位选择性引入两个氯原子，随后发生氮原子的N-氯化，再经亚甲基脱质子、消除氯化氢，并经1,3-氢迁移形成热力学更稳定的二氢喹唑啉中间体。在更剧烈条件或过量TCCA存在下，第二次N-氯化/消除使中间体芳构化，生成完全氧化的喹唑啉。对喹唑啉（Q）和二氢喹唑啉（DHQ）直接进行氯化也能得到氯代产物，进一步证实了反应顺序。此外，一旦二嗪环中引入单个双键，原本类苯胺的高度活化骨架即被破坏，从而抑制了稠合苯环上的进一步亲电取代。

**结构表征**：由于部分氧化产物理论上存在三种仅双键位置不同的异构体，研究人员结合核磁共振（NMR）谱图与热力学分析进行判别。C2-芳基取代产物的¹H NMR在约4.5 ppm处显示尖锐的两质子单峰，表明存在两个等效亚甲基质子，排除了双键位于N1—C2或C3—N3位置的异构体；同时，双键与稠合苯环、C2芳基及相邻氮原子共轭的异构体具有最大共振稳定性，因此确定实际结构为双键处于C2═C3位置的aI型。C4-芳基取代产物14a2的¹H NMR显示约5.0 ppm处的两质子双峰，也排除其他两种非等效结构，进一步支持了最共轭的结构归属。

**讨论与结论**：讨论部分指出，四氢喹唑啉骨架具有类苯胺反应性，利于稠合苯环上的亲电氯代；而C2苯环因受到相邻二嗪氮原子的电子失活而难以被氯代。给电子取代基可增加C2苯环电子密度，从而允许氯代发生。当四氢喹唑啉氧化为二氢喹唑啉后，高度活化的类苯胺骨架消失，抑制了进一步苯环取代。总体而言，该研究开发了一种实用、高区域选择性的TCCA介导氯化/氧化方法，仅通过调节反应条件即可选择性合成氯代四氢喹唑啉、二氢喹唑啉和喹唑啉三类化合物，具有底物范围广、官能团兼容性好、操作简便等优点。控制实验和光谱分析确证了氯化先于氧化、双键优先占据最大共轭位置的机理。

研究结论翻译如下：总之，我们开发了一种实用且高区域选择性的TCCA介导氯化/氧化方案，可从易得的四氢喹唑啉衍生物合成氯代四氢喹唑啉、二氢喹唑啉和喹唑啉。仅通过调节反应条件即可选择性获得三种不同氧化态，为结构多样的氯代喹唑啉骨架提供了一种直接且操作简单的途径。该方法底物范围广、官能团耐受性好，涵盖富电子、缺电子、杂芳基、烷基、无取代及环取代四氢喹唑啉。控制实验与光谱分析支持反应路径为连续的亲电芳香氯化随后氧化。部分氧化产物的结构归属由核磁共振证据和热力学考虑共同确立，表明新生成的双键优先占据共振稳定化最强位置。实验还表明氯化先于氧化，且二嗪环中引入单个双键即消除类苯胺活化骨架，从而抑制稠合苯环上的进一步亲电取代。鉴于氯代喹唑啉衍生物在药物化学和合成化学中的广泛重要性，该方案为获取这些有价值骨架提供了高效、选择性和机理支持良好的策略，并将促进新型喹唑啉衍生物的未来应用。