《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Multiple Machine Learning Algorithms for Predicting Postoperative Residual Tumor in Pituitary Neuroendocrine Tumors
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目的：开发并验证一种可解释的机器学习（ML）模型，用于预测垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）中经影像学确认的术后残留肿瘤（RT）。方法：研究人员回顾性分析单中心接受手术治疗的584例PitNETs患者，采用随机7:3训练-测试集划分和内部交叉验证。主要终点为
目的：开发并验证一种可解释的机器学习（ML）模型，用于预测垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）中经影像学确认的术后残留肿瘤（RT）。方法：研究人员回顾性分析单中心接受手术治疗的584例PitNETs患者，采用随机7:3训练-测试集划分和内部交叉验证。主要终点为经影像学确认的术后RT，通过术后48 h内获得的磁共振成像（MRI）和纵向随访MRI评估。采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归筛选候选变量，并开发九种ML算法。评估判别能力、校准度、临床效用、观察者间一致性和基于SHAP的可解释性。结果：术后RT发生于72例患者（12.3%）。敏感性分析显示48 h MRI与随访确认之间高度一致（96.4%；Cohen's kappa = 0.837）。观察者间一致性在鞍后侵犯（kappa = 0.825）、颈内动脉（ICA）侵犯（kappa = 0.960）和Knosp分级（二次加权kappa = 0.994）方面较高。保留8个预测因子：最大矢状径、最大冠状径、年龄、Knosp分级、ICA侵犯、蝶窦气化、肿瘤质地和鞍后侵犯。在内部测试集中，随机森林（RF）模型具有较高判别能力（AUC = 0.945；准确率 = 0.938），DeLong检验中性能与LightGBM和XGBoost相当。LightGBM的Brier评分最低。结论：经内部评估后，随机森林被选用于网络工具，其判别能力与LightGBM、XGBoost和支持向量机（SVM）相当。由于评估仅使用单中心随机划分和内部交叉验证，其向其他中心和未来患者队列的泛化性仍未得到验证。在临床实施前，需要进行带校准评估的外部验证和时间验证。
研究背景与目的：垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs，起源于垂体腺细胞的一组肿瘤）是鞍区最常见肿瘤，约占中枢神经系统肿瘤的15%。其按激素分泌分为功能性和非功能性，临床表现包括月经紊乱、性功能障碍、肢端肥大、Cushing's综合征、中枢性甲亢，以及视力下降和头痛等占位效应。手术仍是多数PitNETs的一线治疗，但鞍区解剖复杂和侵袭行为使完全切除困难；术后残留肿瘤（RT，残留肿瘤）与持续内分泌功能障碍、进展和复发相关，需辅助治疗或长期监测。传统逻辑回归依赖线性假设，难以处理复杂非线性关系；机器学习（ML）可识别潜在模式，但“黑箱”问题限制临床信任。因此，研究人员拟开发并内部验证可解释ML模型，以预测PitNETs术后影像学确认的RT，服务于手术规划和个体化术后管理。
研究人员在单中心回顾性纳入584例PitNETs手术患者，比较九种ML算法，最终RF在内部测试集中取得最高AUC和准确率，且与LightGBM、XGBoost、SVM的AUC差异无统计学显著性；RF被部署为网络工具，并用SHAP提供全局和个体解释。其意义在于整合常规临床和影像变量，提供可解释、可在线使用的风险分层工具，但研究未证明其优于所有先进算法，外部适用性仍待验证。
关键技术方法（≤250字）：单中心回顾性队列来自湘雅医院2017年1月至2023年12月，最终纳入584例PitNETs手术患者。主要终点为影像学确认的术后RT，以术后48 h内MRI和纵向随访MRI判定。采用LASSO回归筛选变量；构建九种ML模型，随机7:3划分训练-测试集，训练集行SMOTE过采样，5×5折交叉验证和网格搜索调参；以AUC、敏感度、特异度、准确率、F1评分、校准曲线、DeLong检验、决策曲线分析（DCA）和SHAP解释评估模型。
结果：
3.1 基线临床信息：该组584例中，全切（TTR）组512例、RT组72例。RT组最大肿瘤直径（40.2 vs. 25.9 mm）、最大冠状径（34.7 vs. 22.6 mm）、最大矢状径（31.6 vs. 19.4 mm）和垂直径（35.6 vs. 23.9 mm）均更大；鞍后侵犯更常见（31.9% vs. 6.05%）；海绵窦受累、ICA侵犯、Knosp分级和肿瘤质地等亦有差异；术前及术后第1天激素水平与切除范围无明显关系。
3.2 RT分类的敏感性分析：通过比较48 h MRI与最终纵向MRI，563例分类一致，一致率96.4%，Cohen's kappa = 0.837；21例（3.6%）随访后重新分类，其中12例初期疑似RT后判为非RT，9例初期非RT后判为RT。研究表明早期强化可反映血肿、炎症或反应性组织改变，最终RT定义较稳健。
3.3 关键影像学预测因子的观察者间一致性：鞍后侵犯一致率96.9%（kappa = 0.825，95% CI 0.740–0.900，p < 0.001）；ICA侵犯一致率97.8%（kappa = 0.960，95% CI 0.936–0.980，p < 0.001）；Knosp分级二次加权kappa = 0.994（95% CI 0.990–0.997，p < 0.001），显示高度可重复。
3.4 预测变量选择：LASSO回归在全队列中识别8个独立预测因子：最大矢状径、最大冠状径、年龄、Knosp分级、ICA侵犯、蝶窦气化、肿瘤质地和鞍后侵犯。
3.5 模型建立与性能：九种模型经五折交叉验证构建。训练集中RF的AUC = 0.926（95% CI 0.866–0.970），SVM为0.929（95% CI 0.877–0.967）；测试集中RF的AUC最高（0.945，95% CI 0.860–0.999），XGBoost和LightGBM均为0.932。DeLong检验显示RF显著高于KNN、LDA、Stacking和ANN，但与LightGBM（p = 0.108）、SVM（p = 0.726）和XGBoost（p = 0.063）无显著差异。LightGBM的Brier评分最低（0.047），其次为SVM（0.058）和RF（0.064）；RF验证准确率0.938、特异度0.986、F1评分0.784，DCA显示良好净获益。逻辑回归对照AUC为0.715（95% CI 0.598–0.812）、Brier评分0.105；RF对RT的召回率92.3%、精确率70.6%。亚组中，RF在功能性PitNETs的AUC为0.850、非功能性为0.927，巨大腺瘤为0.725、非巨大腺瘤为0.717。
3.6 模型解释：以原始非SMOTE训练样本为背景计算SHAP，模型期望输出为0.271。全局贡献最高为最大矢状径，其后为最大冠状径、年龄、Knosp分级、ICA侵犯、蝶窦气化、肿瘤质地和鞍后侵犯。较大矢状径和冠状径通常增加预测RT概率；较高Knosp分级和ICA侵犯趋向高风险；蝶窦气化、肿瘤质地和鞍后侵犯效应较小。局部高风险例预测概率由0.271升至0.941，主要正向因素为大冠状径、大矢状径、ICA侵犯、较高Knosp分级和蝶窦气化；低风险例由0.271降至0.021，主要因素为较小径线、较老年龄、低Knosp分级和无ICA侵犯。依赖图显示最大矢状径超过约20–30 mm时SHAP值明显升高，年龄呈非线性效应。
3.7 在线工具开发：最终RF模型部署为交互式网络预测工具，输入年龄、最大冠状径、最大矢状径、鞍后侵犯、ICA侵犯、Knosp分级、蝶窦气化和肿瘤质地8个变量，即可获得个体RT概率并生成SHAP力力图。示例输入预测RT概率为94.47%，主要向上驱动因素为较年轻年龄、较大最大矢状径和蝶窦气化。
讨论部分总结：研究人员开发并内部评估了单中心PitNETs术后影像学确认RT的ML模型。RF内部判别能力较强，AUC与LightGBM、XGBoost和SVM相当，但不应解释为统计上优于所有先进算法。RF的AUC和F1较高，但Brier评分高于LightGBM，提示概率校准较差，其输出更适合个体化风险分层而非校准概率。与逻辑回归相比，RF在内部测试集中AUC数值更高、总体预测误差更低；RT召回率较高，但约三成阳性预测为假阳性，术后影像仍为确认RT所必需。模型变量均来自常规电子病历和影像，纳入症状、病理和激素等共50个候选变量，并经特征选择保留8个变量，临床可及性较好。SHAP基线0.271高于观察RT率12.3%，原因在于期望值反映模型在背景数据上的平均预测而非经验事件率，绝对概率应结合校准曲线和Brier评分解读。讨论中，Raverot et al.报告42%患者随访中复发或进展；Patel et al.构建含最大肿瘤直径和形态的模型，Fiore et al.开发改良TRANSSPHER分级用于非功能性垂体腺瘤并获AUC 0.85；既往研究多依赖术前影像、训练测试分离不充分、样本量不足且现实适用性有限。Park et al.、Hannan et al.和Juraschka et al.等研究支持前后径、鞍旁侵犯、Knosp分级、鞍后延伸和蝶窦气化与可切除性及残留风险相关。局限性包括：48 h MRI可因血肿、炎症、填塞和反应组织高估RT，虽经纵向MRI确认但仍需前瞻标准化；单中心随机划分和交叉验证无时间或外部验证，内部性能可能高估，九算法比较后选模型可能带来选择乐观性；亚组RT病例仅7–19例，估计不精确；2022年WHO分类更新后部分分子标志物数据不完整未纳入；与既有分级评分直接比较受目标人群、终点定义、变量及公开代码/个体数据缺乏限制。因此，本模型应视为可解释、网络可访问的补充工具，需独立时间和多中心验证、校准评估及与Knosp、TRANSSPHER等评分比较后再临床使用。
研究结论部分翻译：研究人员使用常规可获得的临床和影像学变量，开发了一个可解释ML模型，用于预测PitNET患者经影像学确认的术后RT。RF模型显示出较强的内部验证性能，并被选为最终网络模型；其AUC与LightGBM、XGBoost和SVM相当，而非统计上优于所有先进算法。该在线工具有助于风险讨论，但其在其他中心和未来患者队列中的性能仍未得到验证。临床使用前，需要进行独立的时间验证和多中心验证，包括校准评估及与既有评分的比较。
