《International Journal of Endocrinology》：Sex-Specific and Nonlinear Associations Between Serum 25-Hydroxyvitamin D and Sex Hormones in US Adults
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目的：这项基于人群的研究旨在描述美国非机构化成人人群中，血清25-羟基维生素D[25(OH)D]与四种循环性激素标志物——总睾酮、雌二醇、性激素结合球蛋白（SHBG）和游离睾酮指数（FTI）——之间的性别特异性线性和非线性关联。
方法：研究人员分析了美国国
目的：这项基于人群的研究旨在描述美国非机构化成人人群中，血清25-羟基维生素D[25(OH)D]与四种循环性激素标志物——总睾酮、雌二醇、性激素结合球蛋白（SHBG）和游离睾酮指数（FTI）——之间的性别特异性线性和非线性关联。
方法：研究人员分析了美国国家健康与营养调查（NHANES）2021—2023周期数据，纳入4801名年龄≥20岁的合格参与者（男性2169名，女性2632名）。采用分层分析策略：加权Spearman秩相关分析粗关联，多变量加权线性回归估计校正后效应，限制性立方样条（RCS）建模刻画非线性剂量反应，并以Bootstrap重抽样（500次重复）进行稳健性验证。
结果：男性中，25(OH)D与总睾酮（r=0.07）和SHBG（r=0.23）的粗弱正相关在校正体重指数（BMI）和腰围后完全衰减至无统计学意义；RCS未识别出稳健的非线性关联。女性中，25(OH)D与SHBG呈中度正相关（r=0.21），该关联在完全校正后仍显著（β=0.148，p=0.028），相当于25(OH)D每倍增时SHBG增加10.8%。RCS显示25(OH)D与SHBG之间存在稳健的J型非线性关系（非线性p<0.001），FTI呈先下降后平台模式（非线性p=0.015），雌二醇呈近似线性负趋势，总睾酮仅呈边界性非线性趋势。Bootstrap分析证实女性中SHBG、雌二醇和FTI关联的稳健性。
结论：维生素D状态与性激素谱的关联表现出显著性别二态性。女性中，SHBG与25(OH)D的相关性最一致，呈不依赖BMI的正关联和J型非线性剂量反应模式。男性中，肥胖指标（BMI和腰围）完全解释25(OH)D与睾酮、雌二醇和SHBG的粗关联。
论文主体解读：研究背景方面，维生素D为脂溶性类固醇激素，除参与钙磷稳态和骨维持外，还涉及心血管-肾脏-代谢（CKM，指心血管、肾脏与代谢系统之间的相互关联）健康、胰岛素抵抗及多种内分泌代谢疾病，原文并提及多内分泌代谢性卵巢综合征（PMOS）等。维生素D缺乏为全球公共健康问题，与多种慢性病风险升高相关。性激素系统包括总睾酮、雌二醇和性激素结合球蛋白（SHBG，一种主要由肝脏合成、可结合性激素并调节其生物利用度的蛋白）等，共同调控生殖发育、能量代谢、脂肪分布和胰岛素敏感性，其失衡与肥胖、CKM健康受损、心血管病及性腺功能减退相关。性别是重要调节因素，男女的性激素谱差异明显，因此需进行性别特异性分析。维生素D受体（VDR）分布于睾丸、卵巢、子宫、肝、脂肪组织及下丘脑-垂体-性腺轴等，动物和细胞研究提示维生素D可能通过调节类固醇生成酶表达和性激素合成通路影响性激素。然而，流行病学证据仍有冲突：男性中25(OH)D与总睾酮的正关联在校正BMI后减弱或不显著；女性中维生素D与SHBG的正关联相对稳定，但与雌二醇和游离睾酮的关系存在争议；多数研究未充分探索非线性剂量反应，也未系统评估校正肥胖指标前后的变化。孟德尔随机化证据提示BMI可能是维生素D不足的上游决定因素，BMI与维生素D及性激素均相关，且BMI不能区分脂肪与肌肉、不能反映脂肪分布，因此原文提出有必要纳入BMI和腰围作为协变量并比较校正前后关联。基于此，研究人员评估美国成人血清25(OH)D与总睾酮、雌二醇、SHBG和游离睾酮指数（FTI，由总睾酮与SHBG比值计算、用于间接评价生物活性游离睾酮的指标）的性别特异性关联，重点关注非线性剂量反应模式，并检验关联是否因性别而异、是否存在非线性、以及校正BMI和腰围后男性关联是否衰减而女性SHBG关联是否相对独立。
关键技术方法（不超过250字）：数据来自美国国家健康与营养调查（NHANES）2021—2023周期公开数据，纳入≥20岁、完成家庭访谈和移动检查中心评估、具有有效静脉血25(OH)D、总睾酮、雌二醇、SHBG及WTPH2YR采样权重的非机构化美国成人，最终4801名（男2169、女2632）。分析采用复杂多阶段抽样设计（WTPH2YR权重、SDMVSTRA和SDMVPSU）。统计方法包括加权Spearman秩相关、多变量加权线性回归（Model 1校正年龄和种族；Model 2加教育、收入、吸烟、饮酒；Model 3加BMI和腰围）、限制性立方样条（RCS，用于刻画连续暴露与结局间非线性剂量反应）以及500次Bootstrap重抽样稳健性分析；Bootstrap未纳入复杂抽样，仅作为支持性证据。
研究结果方面，3.1 研究人群基线特征：通过复杂抽样加权描述和组间比较，原文纳入的4801名成人经加权后约代表2.02亿美国成人；男性维生素D缺乏、不足、充足加权比例分别为21.37%、34.62%、44.01%，女性分别为18.59%、25.67%、55.74%；充足组年龄更高、BMI更低，女性腰围更低，男性腰围无显著差异；男性总睾酮随维生素D状态呈边界性升高（p=0.055），SHBG升高、FTI下降、雌二醇无显著差异；女性总睾酮、FTI和雌二醇随维生素D状态升高而下降，SHBG升高，但雌二醇四分位距很宽，原文提示需谨慎解释。3.2 维生素D与性激素的加权相关分析：通过加权Spearman秩相关，男性25(OH)D与总睾酮弱正相关（r=0.07，p=0.002）、与SHBG中度正相关（r=0.23，p<0.001）、与FTI弱负相关（r=?0.19，p<0.001）、与雌二醇极弱且边缘负相关（r=?0.04，p=0.039）；女性25(OH)D与总睾酮（r=?0.15）、雌二醇（r=?0.32）和FTI（r=?0.27）负相关，与SHBG中度正相关（r=0.21），均为未校正关联。3.3 多变量加权线性回归分析：通过三个逐步校正模型，男性25(OH)D与总睾酮、SHBG的正关联及与雌二醇的负关联在Model 1和Model 2中显著，但在加入BMI和腰围的Model 3后均不显著，FTI在所有模型均不显著；女性总睾酮在所有模型均不显著，SHBG是唯一在Model 3仍显著正关联的标志物（β=0.148，p=0.028，每倍增25(OH)D对应增加10.8%），雌二醇和FTI在Model 3为边界显著（p=0.066和p=0.054）。原文由此认为BMI和腰围是男性中25(OH)D与总睾酮、雌二醇和SHBG关联的重要混杂因素，而女性SHBG关联独立于BMI和腰围。3.4 维生素D与性激素的非线性相关分析：通过RCS及排除1%和99%极值的敏感性分析，男性未观察到一致的非线性关联，SHBG在主分析中呈边界非线性（p=0.056），但敏感性分析消失；女性SHBG呈稳健J型非线性（主分析和敏感性分析非线性p均<0.001），最低点约在50—60 nmol/L，此后随25(OH)D升高而升高；女性FTI呈先下降后平台的非线性负关联（主分析p=0.015，敏感性分析p=0.036），拐点约100—120 nmol/L；总睾酮仅呈边界非线性趋势且置信区间宽；雌二醇呈近似线性负关联，无非线性证据。3.5 稳健性分析：通过500次Bootstrap重抽样，男性所有关联均不显著；女性SHBG正关联最稳健（β=0.148，p<0.001），雌二醇和FTI负关联亦稳健，总睾酮不显著，结果方向与主分析一致。
讨论部分总结：原文归纳，女性SHBG为25(OH)D最一致的相关标志物，正关联独立于BMI和腰围并呈J型；男性25(OH)D与总睾酮、雌二醇和SHBG的粗关联在校正BMI和腰围后消失或衰减，且无稳健非线性。男性观察性正关联消失与多个人群研究一致；孟德尔随机化提示高BMI可导致低25(OH)D，但本研究无法验证该通路，故未对BMI作用作因果解释；随机对照试验（RCT）证据亦未显示维生素D补充显著提高总睾酮、游离睾酮或SHBG，支持观察性关联主要由混杂因素尤其是BMI驱动。女性SHBG的J型拐点约50—60 nmol/L，原文引述机制为维生素D信号通过肝细胞核因子4α（HNF-4α）通路上调肝脏SHBG合成；并基于原代卵巢细胞证据提出两阶段机制假说：低于50 nmol/L时，低25(OH)D可能通过继发性甲状旁腺功能亢进或系统胰岛素抵抗间接抑制肝SHBG，超过该阈值后VDR介导的直接转录上调成为主导。性别差异可能与雌激素上调SHBG、雄激素作用相反，以及男性肥胖相关胰岛素抵抗降低肝细胞VDR敏感性有关。女性雌二醇和FTI负关联在校正BMI后为边界显著，Bootstrap支持其稳健性；机制涉及严重维生素D缺乏抑制cAMP驱动的雌二醇合成，以及维生素D可能抑制脂肪组织芳香化酶；FTI拐点约100—120 nmol/L提示高值平台，但不能确定“最佳范围”。原文强调非线性发现属假设生成，不支持即刻临床推荐。与部分研究不一致可能与BMI水平、人群特征、样本量和胰岛素抵抗程度有关。研究优势包括全国代表性NHANES样本、性别分层、复杂抽样权重、RCS、Bootstrap及排除极值；局限为横断面设计不能推断因果，单次性激素测量受昼夜节律和月经周期影响（NHANES晨间采血部分缓解），未校正体力活动、日照和膳食维生素D摄入，未纳入肝健康指标如丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、脂肪肝指数和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）状态，需前瞻性队列和RCT进一步验证。
研究结论部分翻译：在这项基于人群的分析中，美国成人血清25(OH)D与循环性激素谱之间的关联呈现显著性别二态性。女性中，SHBG是维生素D状态最稳健的相关标志物：其正关联独立于BMI和腰围，并呈J型非线性剂量反应模式。相反，男性中25(OH)D与总睾酮、雌二醇和SHBG的关联在校正肥胖指标后大幅减弱或无统计学意义，提示肥胖相关因素是这些关系的关键混杂因素。此外，女性FTI呈先下降后平台的非线性模式，雌二醇与25(OH)D呈近似线性负关联。这些发现为日益增长的性别特异性维生素D-性激素关系认识增加了基于人群的流行病学证据。然而，横断面设计不能得出因果结论，也无法提供“最佳”25(OH)D范围的循证建议。需进一步开展有充分把握度的前瞻性队列研究和随机对照试验，以确定维生素D补充是否能在不同性别和BMI亚组中调节性激素水平。
