谷氨酰胺代谢介导UDP-GlcNAc糖基化促进Treg铁死亡抵抗及食管鳞状细胞癌免疫治疗耐药机制

《Cell Death & Disease》：Targeting UDP-GlcNAc–mediated O-GlcNAcylation in regulatory T cells attenuates immunotherapy resistance in esophageal squamous cell carcinoma

　　

摘要

食管鳞状细胞癌（ESCC）对免疫治疗的反应具有异质性，这部分是由于肿瘤微环境中的代谢变化所致。通过对接受新辅助抗PD-1治疗的患者的肿瘤进行综合的非靶向代谢组学和单细胞转录组学分析，发现UDP-GlcNAc是一种在无反应患者中富集的代谢物，并且与较差的治疗效果密切相关。UDP-GlcNAc增强了调节性T细胞（Treg）的O-糖基化作用，促进了这些细胞的扩增并发挥了其抑制功能。从机制上看，O-糖基化稳定了去泛素化酶EIF3H，进而使乳转铁蛋白（LTF）去泛素化并保持稳定，降低了细胞内的铁水平，从而使Treg具有抵抗铁死亡的能力。单细胞RNA测序显示，在无反应患者的Treg中GFPT1表达上调，而代谢流分析证实GFPT1驱动的谷氨酰胺代谢促进了UDP-GlcNAc的积累。功能实验和体内治疗模型表明，通过药物抑制这一代谢-O-糖基化通路可减少Treg的浸润，恢复抗肿瘤免疫，并增强PD-1抑制剂的疗效。总体而言，这些发现揭示了一条将谷氨酰胺代谢与Treg的铁死亡抵抗能力联系起来的代谢-翻译后修饰通路（该通路通过UDP-GlcNAc介导的EIF3H O-糖基化实现），并突显出这一途径作为克服ESCC免疫治疗耐受性的潜在靶点。