FANCL 缺失通过内源性甲醛积累破坏神经外胚层分化及旁分泌稳态

《Cell Death & Disease》：Fanconi anemia pathway protects neuron–glial lineage integrity by resolving differentiation-induced endogenous DNA damage

　　

摘要

范可尼贫血（Fanconi anemia，FA）是一种先天性的DNA修复障碍，其典型表现为骨髓功能障碍。然而，近年来发现的神经发育相关表现（包括先天性畸形和进行性神经退行性病变）在机制上尚未得到充分解释。在本研究中，我们发现FA相关通路的缺失会选择性影响人类细胞模型中的神经外胚层细胞分化过程，导致神经元形态异常、神经元和少突胶质细胞标记物表达紊乱、线粒体功能障碍以及电生理特性异常。具体机制为：神经元分化过程中的转录重编程会引发内源性甲醛的代谢激增，进而导致DNA-蛋白质交联（DNA-protein crosslinks，DPCs）的积累，并最终引发FANCL^–/–细胞的死亡。通过恢复FANCL基因或甲醛解毒酶ADH5，这些缺陷可以得到有效缓解。此外，来自FANCL^–/–神经细胞的培养基能够在受体细胞中诱导出类似反应性星形胶质细胞增生的反应，这表明其中存在非细胞自主的促炎成分。总体而言，我们的研究结果证实了FA相关通路在神经发育中的关键保护作用，它不仅调控细胞自身的分化成熟过程，还维持着细胞间的旁分泌稳态平衡。