叶酸缺乏作为范可尼贫血新致病因素：DNA 复制异常与骨髓衰竭

《Cell Death & Disease》：Folate stress as a contributing factor to Fanconi anemia

　　

摘要

范可尼贫血（Fanconi anemia, FA）是一种罕见的染色体不稳定性疾病，其特征是进行性骨髓功能衰竭、先天性异常以及较高的癌症易感性。目前已发现至少23个与范可尼贫血相关的基因，这些基因中的任意一个发生双等位基因突变都会破坏范可尼贫血修复途径（一种专门的DNA修复机制），从而导致疾病的发生。范可尼贫血患者对DNA链间交联（DNA interstrand crosslinks, ICLs）异常敏感，而DNA链间交联与内源性醛类物质和氧化应激密切相关，这两者都是范可尼贫血发病机制的重要因素。我们之前的研究指出复制应激是范可尼贫血病理的重要驱动因素，表明缺乏范可尼贫血修复机制的细胞特别容易受到持续复制应激的影响。在此研究中，我们发现叶酸缺乏（叶酸缺乏会干扰DNA的合成、修复和甲基化过程）是范可尼贫血的一个先前未被认识的致病因素。研究发现，叶酸缺乏会引发范可尼贫血细胞中的DNA复制异常，进而导致染色体丢失和细胞增殖受阻。在分子机制层面，叶酸缺乏会激活范可尼贫血修复途径，并启动一种类似“断裂诱导复制”（break-induced replication, BIR）的过程来减轻复制过程中的损伤。重要的是，给Fancl^-/-小鼠喂食缺乏叶酸的饮食会引发骨髓功能衰竭，这一现象再现了范可尼贫血的典型症状。我们的研究结果表明，补充叶酸可能有助于缓解范可尼贫血的症状。