《European Journal of Neurology》：Navigating the Challenges of Shared Decision-Making in Amyloid Immunotherapy for Alzheimer's Disease
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背景
抗淀粉样蛋白免疫治疗（anti-amyloid immunotherapy, AAT），如 lecanemab 和 donanemab，代表早期阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的一项重大治疗进展。然而，安全性风险及长期效应不
背景
抗淀粉样蛋白免疫治疗（anti-amyloid immunotherapy, AAT），如 lecanemab 和 donanemab，代表早期阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的一项重大治疗进展。然而，安全性风险及长期效应不确定性使治疗决策复杂化。此类决策出现于患者仍具备法律上提供知情同意的能力，但可能经历影响其参与复杂决策能力的认知脆弱性之时。因此，共享决策（shared decision-making, SDM）尤为相关，但其实施引发伦理和实践挑战。
方法
本立场论文基于对早期 AD 和 AAT 中决策、知情同意及认知脆弱性的多学科反思。作者具有神经病学、老年医学、法律和史学专长，检视了患者参与的挑战，并开发了一个整合 SDM 与支持性决策（supported decision-making, SuppDM）的关系框架。
结果
记忆、洞察力和执行功能损害，连同认知偏倚、污名以及 AAT 相关信息的复杂性，可能在法律能力保留的情况下损害患者参与。正式能力评估和改进的信息传递可能解决部分困难，但不太可能提供全面支持。研究人员提出一个关系框架，涉及评估患者的认知脆弱性、价值观、偏好和信息需求；量身定制信息；以及纳入患者指定的照护伙伴以支持信息交流、审议和偏好表达。同意应是迭代的，并设置保障措施以维护自主性和保密性、防止胁迫，并避免排除社会孤立个体。
结论
将 SDM 与支持性决策相结合，可能为早期 AD 中 AAT 的自主治疗决策提供伦理和实践框架。
研究背景与问题：AD 是最常见的神经退行性疾病和全球老龄化人群中痴呆的首要原因，病程慢性且呈非线性进展。随着疾病进展，患者日益依赖他人，尤其在日常活动和决策方面。在超过 25 年无新治疗获批后，lecanemab 和 donanemab 成为首批获得监管批准的疾病靶向治疗，即抗淀粉样蛋白免疫治疗（anti-amyloid immunotherapy, AAT）。AAT 提供前所未有的但有限的临床获益，同时伴随不良反应、治疗和监测的实际负担以及创新疗法固有的不确定性。AAT 仅在疾病早期启动时有效，而早期 AD 仍显著诊断不足；血液生物标志物的出现可能改变这一状况。由此产生一种新且尚未充分探索的情境：决策发生在认知损害对日常功能影响很小或没有影响，但可能已经影响复杂决策推理过程的阶段。AAT 需要在集体和个体层面审慎权衡临床意义与可接受风险。各国卫生当局反应不同，例如美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）分别于 2023 年和 2024 年批准 lecanemab 和 donanemab；欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）批准两者，但各国卫生机构采取不同做法，从奥地利全额报销到法国和荷兰不报销且不能自费治疗。本文不旨在对集体权衡采取立场，而是考察个体层面的治疗选择决策过程。医学环境中存在患者自主与患者保护之间的伦理张力。国际法和许多国家法律框架要求任何医疗干预前必须获得患者自由和知情同意。《奥维耶多人权与生物医学公约》（Oviedo Convention on Human Rights and Biomedicine）第 5 条要求干预前获得自由和知情同意，并事先获得关于干预目的、性质、后果和风险的适当信息。这一要求与 SDM 范式的出现一致，自 2002 年以来已在意大利、法国、德国、卢森堡和英国等欧洲多国法律中明确承认。然而，早期 AD 和 AAT 的具体特征改变了图景。本文探索 AAT 给药于早期 AD 患者时 SDM 过程的挑战，检视这些治疗、其复杂性和不确定性以及早期认知损害的特定背景，突出患者自主与保护之间的伦理张力，回顾现有工具及其局限，并提出进一步发展这些工具以支持更稳健 SDM 过程的视角。
研究人员开展的研究、结论与意义：这是一篇立场论文，未采集原始数据，基于现有文献综述和多学科反思。作者团队具有神经病学、老年医学、法律和史学专长，围绕早期 AD 和 AAT 中的决策、知情同意和认知脆弱性进行概念分析，考察患者参与障碍，并开发整合 SDM 与 SuppDM 的关系框架。研究结论认为，将 SDM 与 SuppDM 结合可能为早期 AD 中 AAT 的自主治疗决策提供伦理和实践框架。其意义在于，不仅承认患者自主和价值观，而且使其真正塑造决策，从而促进信任。
关键技术方法：本研究为立场论文，未采集原始数据，基于现有文献综述与多学科反思。作者团队来自神经病学、老年医学、法律和史学等领域，围绕早期 AD 与 AAT 的决策、知情同意和认知脆弱性进行概念分析，考察患者参与障碍，并构建整合 SDM 与 SuppDM 的关系框架。研究还借鉴 TRIO Framework 描述家庭照护者参与医疗决策，并参考 MacCAT-T（MacArthur Competence Assessment Tool for Treatment，麦克阿瑟治疗能力评估工具）等决策能力评估工具、欧洲法律框架、法国和卢森堡等照护??伴法律模式。无特定样本队列来源。
研究结果：
1 引言（Introduction）：通过背景分析，研究人员指出 AD 的慢性非线性进展、AAT 的有限获益与风险、早期 AD 诊断不足以及认知损害对复杂决策的潜在影响，共同构成 SDM 实施的新挑战。国际法和多国法律要求自由知情同意，SDM 已被多国法律承认，但早期 AD 和 AAT 改变其应用条件。
2 证据与不确定性之间：抗淀粉样蛋白免疫治疗（AAT）的决策难题（Between Evidence and Uncertainty: The Decision-Making Conundrum of Anti-Amyloid Immunotherapy）：通过文献分析，研究人员认为 AAT 的复杂性和不确定性使治疗决策成为难题。
2.1 AAT 的复杂性和不确定性（The Complexity and Uncertainty Associated With AAT）：lecanemab 和 donanemab 是靶向 Aβ 聚集体的被动免疫治疗，使用单克隆抗体，可清除淀粉样斑块并使多数患者淀粉样正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）正常化。3 期试验在早期 AD 患者中于 18 个月达到主要和次要终点，认知和功能下降分别减缓约 30% 和约 40%。但临床获益客观有限，其临床意义存在争议。AAT 增加淀粉样相关影像异常（amyloid related imaging abnormalities, ARIA）、脑水肿和出血风险。多数 ARIA 无症状并自行缓解；症状性 ARIA 发生于 3 至 5% 患者且多短暂；临床严重 ARIA 表现为持续性谵妄、卒中样症状和/或癫痫，发生于 1 至 1.6% 临床试验患者，部分导致死亡。欧洲风险缓解策略包括排除 APOE4 纯合子、抗凝治疗患者和磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）显示淀粉样血管病者，并在最初数月进行密切 MRI 监测。治疗负担包括每月或每两月医院静脉输注和重复 MRI，对部分患者可能成为不开始或继续治疗的决定因素。创新性还带来长期获益和不良反应知识有限以及适应症定义不确定。
2.2 不确定性对决策的影响（The Impact of Uncertainty on Decision-Making）：通过决策理论分析，研究人员指出重要决策在不确定下可分为设定目标、生成选项、评估各选项价值、选择最佳选项四步。认知偏倚可在各阶段干扰，导致非理性选择，例如不确定性厌恶、损失厌恶、框架效应、确认偏倚和过度自信。意识到偏倚和缓解策略有帮助，但不能解决全部决策问题。AAT 的不确定性使治疗决策复杂化；尽管符合条件患者在法律上被推定有能力提供知情同意，但若干发现提示其决策能力可能脆弱。
2.3 早期阿尔茨海默病对决策能力的影响（Early Alzheimer's Disease Impact on Decision-Making Capacity）：通过神经认知和情感分析，研究人员认为早期 AD 的决策发生在已被神经退行性过程改变的认知和情感景观中。情景记忆损害、病感失认、执行功能障碍、AD 污名以及临床医生和医疗系统中的年龄歧视，可能共同削弱患者参与复杂决策的能力。即使标准神经心理测试仅显示轻度缺陷，AAT 决策的认知需求仍远超日常决策，患者需整合 ARIA 概率、后勤限制和长期预后不确定性，并与生活目标和个人意义一致。这些多重脆弱性深刻重塑知情同意条件。
3 当前方法及其局限（Current Approaches and Their Limitations）：通过法律和工具分析，研究人员认为现有替代决策、能力评估、SDM 和信息传递方法各有局限。
3.1 替代决策的法律框架（Legal Frameworks for Substitute Decision-Making）：欧洲法律系统常提供两类保护措施：一类为精神能力受损者指定第三方代表或支持，如奥地利 Vorsorgevollmacht、德国 Vollbetreuung、法国 Tuteur、法国 Curatelle 或德国 Betreuung；另一类允许预先指示或指定“信任人”。但两者针对无法表达意愿的情况，不直接处理神经退行性疾病逐渐但非线性认知能力丧失的复杂情况。自主是基本权利，一般规则是成人自由独立行使权利，直到证明不能。评估同意能力是一种方法，但其对 AAT 的适用性需仔细考虑。
3.2 评估决策能力：优势与局限（Assessing Decision-Making Capacity: Strengths and Limitations）：MacCAT-T 等工具评估决策独立性，基于理解、领会、推理和表达选择四个成分，关注决策过程理性而非决定本身理性。但决策能力截断阈值困难，记忆损害可能使反应随测试时间变化；该工具为中度痴呆（简易精神状态检查 Mini-Mental State Examination, MMSE 18–21/30）设计，而 AAT 合格患者为早期 AD（MMSE ≥ 20 至 22/30），国际指南和卫生当局不质疑早期 AD（MMSE ≥ 22）患者同意能力。因此若评估认为患者缺乏决策能力且无法定代表，转移决策权给他人伦理和法律可疑。研究人员认为不应低估早期 AD 的认知脆弱性，应适当支持；MacCAT 可帮助识别误解领域、提供量身信息并支持患者表达价???观和偏好。
3.3 紧张中的共享决策（Shared Decision-Making Under Tension）：SDM 是欧洲国家法律广泛承认原则，倡导医学知识、个人经验、现实可能性和个人偏好汇集形成治疗联盟，特别适合 AAT。但法律文本或司法决定未指定如何平衡或对话如何进行；不同文化背景有时强调患者选择自由，有时强调医生作为专家指导的责任。患者有权拒绝治疗，但不能规定或强加治疗；医生必须告知和建议，但不能推翻拒绝，除非法律承认的紧急情况。涉及认知损害时法律要求更难界定。研究人员认为，承认 SDM 后同意能力脆弱且动态受疾病进展和关系背景塑造，可更适当支持决策，同时保留选择自由。
3.4 告知患者：清晰性挑战（Informing Patients: The Challenge of Clarity）：沟通复杂科学信息困难，尤其早期 AD。国际 AAT 适当使用建议倾向验证信息翻译，但原始 30% 疾病进展减少和相关不良事件风险在患者自身生活中极难把握。需治疗人数（number needed to treat, NNT）或时间至事件（time-to-event）等方法被提出。向认知损害者传达需更清晰，同时避免过度简化扭曲科学意义。近期研究汇编改善信息传递工具，但多数涉及临终决策、日常生活选择或更晚期 AD 患者。必须让患者参与反思需要什么信息及格式。然而，近期评估患者和照护伙伴对清晰呈现的口头和书面 AAT 信息保留的研究显示，患者保留信息显著少于照护伙伴，提示仅改善信息传递不能补偿认知损害。研究人员因此建议纳入照护伙伴支持。
4 新兴方法（Emerging Approaches）：通过概念和法律分析，研究人员提出整合 SuppDM 的关系框架。
4.1 支持性决策（Supported Decision-Making）：SuppDM 自 2000 年代末在残疾领域讨论，定义为能力受损成人（受益人）与密切信任者（支持者）自由达成协议，支持者协助受益人行使和增强自决。其逻辑是假体式的，利用人的环境补偿认知残疾，并基于人很少完全独立决策，可视为关系自主概念的形式化。SuppDM 被认为对动态损害个体，尤其轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）处于自主边缘者，常比替代决策更合适，已被众多残疾组织认可，并已在英国、奥地利、美国、澳大利亚等地法律承认，但主要在残疾领域。SuppDM 作为结构化过程可灵活适应特定认知残疾，可适用于某些领域而非其他，包括治疗选择。因此 SuppDM 涉及患者、临床医生和密切照护伙伴的三方照护关系，挑战经典二元医患关系。
4.2 三方模型（A Triadic Model）：研究人员借鉴 Laidsaar-Powell 等开发的 TRIO Framework 描述家庭照护者参与医疗决策。临床医生有双重角色：决策过程参与者和患者与照护伙伴互动促进者。三方成员可不同程度影响决策，影响分布随时间演变。照护伙伴参与形式包括信息交流、审议或明确支持患者偏好，也可延伸到情感支持、交通、药物管理和日常活动协助。TRIO Framework 未确定单一理想模型，适当参与程度取决于患者和照护伙伴需求、价值观和偏好、临床背景和决策性质。实施时需满足条件：照护伙伴应被欢迎和重视，参与由患者偏好指导，符合隐私和保密权；照护伙伴信息和情感需求应被承认，同时确保患者仍在决策过程中心；定期与患者私下会面可帮助确保偏好自由表达；照护伙伴存在需注意其法律地位管理信息披露。
4.3 照护伙伴的法律地位（A Legal Status for the Care Partner）：多数欧洲国家允许患者由家庭成员陪同医疗预约，如意大利法律明确医疗关系可涉及患者家庭成员、民事伴侣、同居伴侣或患者信任的人。但缺乏法律地位引发医疗信息保密担忧。法国公共卫生法典自 2002 年允许患者指定“信任人”（personne de confiance），无病理或医疗情况限制，既在患者法律上有能力时协助支持，又在不能表达时传达意愿。卢森堡 2014 年 7 月 24 日患者权利和义务法区分信任人（personne de confiance）和支持人（accompagnateur），前者在患者不能表达时传达意愿（第 11 条），后者在决策过程中发挥完全支持作用（第 7 条）。两种模型各有优势，共同点是强调患者选择照护伙伴的自由，患者是唯一决策者。法国“personne de confiance”或卢森堡“accompagnateur”可视为应用 SuppDM 的工具。多数其他欧洲国家无此系统；英国有决策支持计划但限于精神健康和残疾特定领域。授予照护伙伴法律地位有益：适合医疗法和保密要求；指定程序比一些非欧洲国家合同程序更简单灵活；法国版信任人可记住信息、讨论、支持并在健康突然恶化时传达更新意愿。法律认可的照护伙伴结合简化信息传递工具和认知评估方法，可动态和个性化支持决策。
4.4 剩余局限（Remaining Limitations）：多项研究强调照护伙伴参与挑战，当其显得主导、控制或胁迫。照护伙伴影响可能偏离患者意愿，自身利益和信念可能积极或消极塑造 SuppDM。应特别注意代表患者说话、打断或纠正患者等行为。与患者私下交谈可能必要，以确保家庭主导或控制是患者-照护伙伴关系中被接受和偏好的动态。若需求未满足，Laidsaar 等建议明确承认照护者支持和参与价值，同时强调倾听和重视患者想法和感受。被支持者必须理解其有权随时更换照护伙伴；照护伙伴应被赋权在支持变得痛苦或不清楚时发出信号。罕见情况下，可能观察到或怀疑家庭暴力/虐待，法规要求临床医生记录证据并向适当当局报告。将 AAT 给药决策条件设为实施 SuppDM 可能歧视社会孤立且无法指定照护伙伴的个体，因此照护伙伴参与应保持为支持决策的一种可能手段，而非获得 AAT 的强制条件。研究人员建议进一步研究评估指定护士或社会工作者等医疗专业人员的可行性。支持性 SDM 需协调认知能力和情绪状态迭代评估、信息材料准备、讨论时间和照护伙伴指定，代表显著投资和成本，需评估整合到常规临床实践所需资源。临床医生自身支持需求也应关注，包括伦理或医学困境专业知识和情感支持，同事支持和跨学科讨论可能有帮助。
讨论部分总结：研究人员认为，AAT 代表重大治疗进展，但获益–风险平衡仍复杂。AD 即使在早期也可能已影响患者认知和决策能力，使有意义参与医疗决策更困难。尽管 SDM 特别适合这一背景，研究人员识别出若干使其充分发挥作用所需条件，并提出由原则和保障措施治理的新关系框架，其中 SuppDM 增强 SDM。这些工具存在局限，包括过程复杂性、照护伙伴不当影响或虐待风险以及可能排除社会孤立个体，需谨慎保障和持续关注，但不使总体方法受到质疑。最终，这一方法通过确保患者自主性和价值观不仅被承认，而且真正塑造决策，从而促进信任。
研究结论翻译：AAT 代表一项重大治疗进展；然而，其获益–风险平衡仍复杂。AD——即使在早期阶段——可能已经影响患者的认知和决策能力，可能使有意义地参与医疗决策更加困难。这一背景凸显需要建立特定条件，以促进早期 AD 患者的自由和知情同意。尽管 SDM 似乎特别适合这一背景，研究人员识别出若干可能为其充分发挥作用所必需的条件。研究人员提出一个新的关系框架，由原则和保障措施治理，其中 SuppDM 增强 SDM。第一，探索患者的认知脆弱性、偏好和意愿，在适当时使用神经心理学评估或诸如 MacCAT 等工具。第二，明确识别并欢迎由患者选择的照护伙伴，可能来自其家庭、社会网络或医疗和社会照护专业人员，作为决策过程中的伙伴。其角色可包括支持信息交流和审议，同时与患者意愿保持一致。可与照护伙伴共享信息的程度应遵守执业所在国适用法律，参与程度应由患者偏好决定。第三，根据患者的认知能力、脆弱性和信息需求量身定制信息，并随着这些需求在整个照护路径中演变而更新。最后，将同意视为迭代过程，允许患者在其情况、理解或对治疗的感知变化时重新审视其偏好和决定。在不存在照护伙伴支持角色特定法律框架的国家，受法国或卢森堡体系等模式启发的法律地位，可有助于正式承认和促进患者指定照护伙伴的参与，同时维护患者自主性和保密性。这些工具存在局限性，必须明确承认并加以处理，以确保其适当使用。研究人员识别出与过程复杂性、涉及照护伙伴的不当影响或虐待风险，以及可能排除社会孤立个体相关的潜在挑战。这些关切需要谨慎保障措施和持续关注，但并不使总体方法受到质疑。最终，这一方法通过确保患者的自主性和价值观不仅被承认，而且真正塑造决策，从而促进信任。
