抗 PD-1 适配体功能化外泌体纳米平台改善肝硬化向肝细胞癌转化免疫代谢紊乱的研究

《Journal of Nanobiotechnology》：Aptamer-functionalized exosomal delivery of species-matched Anti-PD-1 antibodies modulates the tumor immune microenvironment during cirrhosis-to-HCC malignant transformation

　　

摘要

肝细胞癌（HCC）通常源于肝硬化，但目前缺乏能够阻止这种恶性转化的干预措施。本研究开发了一种带有抗PD-1抗体的适配体功能化的外泌体纳米平台，以实现靶向免疫调节。通过对HCC样本进行单细胞和空间转录组学分析，发现CD8⁺ T细胞的浸润减少，同时CD8⁺ T细胞中的PD-1表达升高。整合蛋白质组学和代谢组学分析表明，与CD8⁺ T细胞相关的蛋白质受到抑制，蛋白酶体20S亚基α1（PSMA1）的表达上调，以及脂质代谢途径中的代谢物发生改变，这些现象表明在肝硬化向HCC的转化过程中存在免疫-代谢紊乱。该工程化外泌体平台在包含HCC细胞、肝硬化肝细胞和CD8⁺ T细胞的3D共培养系统中得到了验证，结果表明该平台能够增强T细胞的细胞毒性效应，并减轻与纤维化相关的变化。在肝硬化相关恶性转化的小鼠模型中，该平台显示出对病变区域的特异性荧光表现，改善了肝脏损伤和相关病变负担的指标，并增强了CD8⁺ T细胞的效应功能。这些发现支持将外泌体/适配体辅助的抗PD-1递送作为一种用于肝硬化相关恶性转化期间免疫调节的临床前策略，但仍需在人类免疫细胞系统或人源化模型中进行进一步验证。

图形摘要

肝细胞癌（HCC）通常源于肝硬化，但目前缺乏能够阻止这种恶性转化的干预措施。本研究开发了一种带有抗PD-1抗体的适配体功能化的外泌体纳米平台，以实现靶向免疫调节。通过对HCC样本进行单细胞和空间转录组学分析，发现CD8⁺ T细胞的浸润减少，同时CD8⁺ T细胞中的PD-1表达升高。整合蛋白质组学和代谢组学分析表明，与CD8⁺ T细胞相关的蛋白质受到抑制，蛋白酶体20S亚基α1（PSMA1）的表达上调，以及脂质代谢途径中的代谢物发生改变，这些现象表明在肝硬化向HCC的转化过程中存在免疫-代谢紊乱。该工程化外泌体平台在包含HCC细胞、肝硬化肝细胞和CD8⁺ T细胞的3D共培养系统中得到了验证，结果表明该平台能够增强T细胞的细胞毒性效应，并减轻与纤维化相关的变化。在肝硬化相关恶性转化的小鼠模型中，该平台显示出对病变区域的特异性荧光表现，改善了肝脏损伤和相关病变负担的指标，并增强了CD8⁺ T细胞的效应功能。这些发现支持将外泌体/适配体辅助的抗PD-1递送作为一种用于肝硬化相关恶性转化期间免疫调节的临床前策略，但仍需在人类免疫细胞系统或人源化模型中进行进一步验证。

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