SERPINE1通过激活cGAS-STING通路驱动克罗恩病成纤维细胞衰老

《Biology Direct》：Targeting SERPINE1 suppresses cGAS-STING-mediated fibroblast senescence and attenuates intestinal inflammation in Crohn’s disease

　　

摘要

背景

细胞衰老和与衰老相关的分泌表型（SASP）被认为是慢性炎症的驱动因素。本研究旨在表征一种特定的衰老成纤维细胞亚群及其在克罗恩病（CD）免疫景观重塑中的作用。

方法

分析了克罗恩病（CD）患者的单细胞和批量转录组数据，以识别衰老细胞群体并绘制细胞间通讯网络图。通过巨噬细胞-成纤维细胞共培养系统、硫酸右旋糖酐（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型以及使用选择性SERPINE1抑制剂TM5441处理的TNBS诱导的结肠炎模型，进行了机制和功能验证。

结果

转录组分析发现，在发炎的CD组织中存在一个局部化的、此前未被描述的SERPINE1?成纤维细胞亚群，这些细胞表现出高衰老指数、G1细胞周期停滞和促炎分泌特征。相互作用分析表明，IL1RN?巨噬细胞主要通过旁分泌TNF-α信号诱导这种成纤维细胞的衰老。从机制上看，SERPINE1通过LRP1受体至少部分地触发胞质中mtDNA的释放，从而激活cGAS-STING通路，进而维持衰老表型。使用TM5441对SERPINE1进行靶向药物抑制可减轻DSS和TNBS结肠炎模型的炎症严重程度。

结论

SERPINE1通过激活cGAS-STING通路，在克罗恩病黏膜微环境中作为致病性成纤维细胞衰老的核心驱动因子。因此，对SERPINE1进行药物抑制为治疗克罗恩病中的肠道炎症提供了一种有前景的策略。