CLDN8 通过维持肠道屏障完整性及抑制 IL-6/STAT3 信号通路预防结肠炎相关癌症

《Biology Direct》：CLDN8 protects against colitis-associated colorectal cancer by regulating intestinal mucosal homeostasis and IL-6-associated proliferation

　　

摘要

背景

结肠炎相关癌症（CAC）是炎症性肠病（IBD）的一种致命并发症。在IBD中，紧密连接蛋白Claudin-8（CLDN8）的表达水平下调，而其在CAC中的潜在作用尚未明确。我们的目标是确定CLDN8在维持肠道黏膜稳态、预防CAC发生方面的保护作用。

方法

研究检测了溃疡性结肠炎相关癌症（UC-CAC）和结直肠癌（CRC）患者的肿瘤组织中CLDN8的表达情况，并在阿佐硝胺（AOM）/硫酸右旋糖酐（DSS）诱导的CAC小鼠模型中进行了相应分析。在诱导CAC的Cldn8肠道上皮特异性敲除小鼠中，通过RNA-seq分析、黏膜通透性测试及粪便16S rRNA基因测序进行了研究。RNA-seq分析得到的关键差异通路通过Western blotting进行验证，并在体外实验中进一步确认。

结果

在CRC患者、CAC患者以及AOM/DSS小鼠的肿瘤组织中，CLDN8的表达水平均低于癌旁组织。敲除Cldn8后，CAC小鼠的肿瘤数量增加且肿瘤形成时间缩短。CLDN8的缺失导致肠道屏障功能障碍，使细菌更容易侵入黏膜下层和肿瘤组织，并改变肠道微生物群的β多样性。此外，已知具有抗癌作用的细菌Faecalibaculum的数量显著减少。CLDN8缺乏显著增强了CAC模型中的IL-6表达水平。RNA-seq和Western blot分析显示STAT3通路被显著激活。进一步研究表明，CLDN8缺乏至少部分通过STAT3信号通路促进IL-6诱导的上皮细胞增生。

结论

我们的数据表明，CLDN8的缺乏会扰乱肠道屏障的完整性，这可能通过与IL-6/STAT3信号通路的变化相关，从而导致肠道微生物群失衡及CAC的进展。