赖氨酸去甲基化酶 PHF2 通过促进 NFATc1 降解抑制破骨细胞分化

《Cell Death Discovery》：PHF2-mediated hydroxylation destabilizes NFATc1 to restrain osteoclastogenesis

摘要

破骨细胞的分化不仅需要诱导破骨细胞生成相关基因的表达，还需要去除限制其分化的抑制性因子。尽管已发现某些转录层面的抑制机制，但转录后层面是否也存在类似的抑制因素（如NFATc1的积累）仍不明确。本研究发现植物同源结构域 fingers 蛋白 2（PHF2）——一种含有 Jumonji C (JmjC) 结构域的赖氨酸去甲基化酶——在破骨细胞分化及由破骨细胞引起的骨丢失过程中起着关键抑制作用。在 RANKL 诱导的破骨细胞生成过程中，PHF2 的表达逐渐降低；而髓系特异性 Phf2 基因的缺失则会促进破骨细胞的形成并加剧小梁骨的流失。相反，PHF2 的功能增强会抑制破骨细胞的分化。PHF2 与 NFATc1 直接结合，并在体外催化 NFATc1 的 K612 位点发生羟基化，从而促进 NFATc1 通过 HUWE1 依赖的泛素化途径被蛋白酶体降解。与此机制一致的是，K612A 替换突变能使 NFATc1 表现稳定，进而增强破骨细胞的生成。在绝经后骨质疏松症的动物模型中，髓系来源的 Phf2 缺陷进一步加重了小梁骨的退化和破骨细胞的活性。综上所述，PHF2–NFATc1–HUWE1 通路是一个此前未被发现的破骨细胞分化抑制机制，这一发现对理解破骨细胞驱动的骨丢失过程具有重要的理论意义。