机械负荷通过Piezo1–NFATc1–miR-145a-5p–FoxO1轴促进软骨退化与骨关节炎进展

《Cell Death Discovery》：Mechanical stress promotes osteoarthritis progression by increasing miR-145a-5p secretion through Piezo1

　　

摘要

外泌microRNA（miRNA）是细胞间交流的关键介质，并参与疾病进展；同时，外泌体的生成和释放可受到机械刺激的调控。Piezo1是一种关键的机械敏感性离子通道，参与机械转导过程。然而，机械力如何通过Piezo1影响与外泌体相关的信号传导以及骨关节炎（OA）的进展目前尚不清楚。在本研究中，研究人员对软骨细胞施加了牵拉应力，以探讨Piezo1的激活及其下游效应。机械负荷激活了Piezo1，增强了细胞内的钙信号传导，同时促进了转录因子NFATc1的活化以及miR-145a-5p的表达上调。功能性和机制分析表明，miR-145a-5p可以直接靶向并抑制Forkhead box蛋白O1（FoxO1），从而加速软骨细胞的退化。在Piezo1^flox/flox; Col2a1^CreERT小鼠中，特异性敲除Piezo1基因可降低miR-145a-5p的表达，并减轻OA模型中的软骨退化。相反，在关节内过表达miR-145a-5p会加重软骨退化，而抑制miR-145a-5p则显著缓解软骨细胞退化并延缓OA的进展。对人类骨关节炎软骨以及血浆miRNA数据的分析进一步证实了miR-145a-5p在OA相关病理变化中的临床重要性。总体而言，这些发现揭示了一条机械转导途径：机械负荷通过激活Piezo1介导的钙信号传导和NFATc1表达，进而导致miR-145a-5p的表达上调，并抑制FoxO1的活性。因此，针对Piezo1–NFATc1–miR-145a-5p–FoxO1轴可能成为治疗由机械因素驱动的OA的潜在策略。