胆汁酸通过 H1.2 介导的表观遗传重塑影响卵子成熟及非整倍体发生

《Cell Death Discovery》：Excess bile acid impairs oocyte maturation through H1.2-mediated chromatin and epigenetic remodeling

摘要

卵子发育需要代谢程序和表观遗传程序之间的精确协调，然而代谢紊乱如何影响染色质调控仍不清楚。在这里，我们发现了胆汁酸代谢与卵子成熟之间的机制性联系。过多的胆酸（CA）会阻碍减数分裂进程和纺锤体制备，同时导致连接组蛋白H1.2显著减少。定量蛋白质组学和功能分析表明，H1.2的缺乏会引发染色质解凝，并导致H3K27me3的丢失，从而影响减数分裂装置的正常组装并增加非整倍体的发生率。CUT&Tag分析进一步发现，在WNT信号通路基因和激酶调节基因的启动子区域，H3K27me3发生了广泛的重新分布。恢复H1.2的表达可以恢复经过胆酸处理的卵子的染色质结构和减数分裂的准确性。这些发现表明，H1.2是一种与卵子质量相关的染色质相关因子，而过多的胆酸至少部分地通过H1.2介导的表观遗传重塑来影响卵子的功能。这种代谢-表观遗传的耦合机制为与胆汁淤积、多囊卵巢综合征及其他代谢性疾病相关的不孕症提供了深入的解释。