H3K9me3通过调节IFNγ表达水平来影响Tex细胞的分化过程，从而促进结肠肿瘤向肝脏的转移

《Molecular Cancer Therapeutics》：H3K9me3 Regulates IFNγlow Tex Cell Differentiation to Promote Colon Tumor Liver Metastasis

　　

摘要

尽管免疫检查点抑制剂（ICI）在人类癌症治疗中取得了突破性进展，但除了少数微卫星不稳定的结直肠癌病例外，大多数结直肠癌对ICI免疫疗法没有反应。由于肝转移占结直肠癌病例和死亡率的90%以上，因此ICI的效果主要体现在对肝转移的抑制上。通过在结直肠癌小鼠模型中进行实验，我们发现结直肠癌肝转移不仅对PD-1免疫疗法无反应，而且对特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的过继转移免疫疗法也不敏感。对结直肠癌肝转移的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据分析显示，组蛋白3第9位赖氨酸的三甲基化（H3K9me3）在结直肠癌肿瘤中上调，并且在患者肝转移的T细胞亚群中有所表达。针对H3K9me3特异性组蛋白甲基转移酶F5446的靶向治疗可以抑制结直肠癌肝转移。scRNA-seq分析还发现，在结直肠癌肝转移的小鼠肿瘤中存在PD-1⁺Tim3⁺耗竭型T（Tex）细胞的积累，而F5446治疗增加了IFNγ^highPD-1^low型Tex细胞的比例。此外，F5446治疗还增加了来自结直肠癌患者肝转移的异种移植瘤（PDX）中IFNγ^high中间型Tex（Tex-int）细胞的数量，并抑制了这些PDX在人源化小鼠中的生长。在结直肠癌患者中，对pembrolizumab的治疗反应与肿瘤内IFNγ^high Tex细胞的浸润有关。我们的研究结果表明，H3K9me3促进了Tex细胞的分化，针对H3K9me3是增强IFNγ^high Tex-int细胞活性、从而恢复CTL功能以抑制结直肠癌肝转移的有效方法。

数据可用性

这些scRNA-seq数据集已存入GEO数据库，访问号为GSE302202（GEO：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE302202）。