LEEN：一种轻量级局部等变能量网络用于蛋白质热力学稳定性预测

《BMC Bioinformatics》：LEEN: local equivariant energy networks with evolution-guided structural reasoning for protein stability prediction

　　

摘要

背景

准确预测由单个氨基酸替换引起的蛋白质热力学稳定性变化（ΔΔG）对于蛋白质工程、治疗设计以及疾病相关变异体的解读非常重要。最近的方法通过特征融合将蛋白质语言模型与结构神经网络结合，通常会产生体积庞大且计算成本高昂的模型，但这些模型并未明确强制保持热力学一致性。我们提出了LEEN（局部等变能量网络，Local Equivariant Energy Network），这是一种轻量级架构，它将基于能量的预测与基于进化的结构推理结合起来，用于蛋白质稳定性预测。

结果

LEEN基于三个互补的原则。首先，突变效应被预测为突变体与野生型能量之间的差异，这一差异在共享的局部背景下进行评估，从而在代数上保证了固定背景下的反对称性；通过对称化背景的变体，当相同的对称化背景应用于两个突变方向时，可以对反对称性进行精确描述。其次，使用E(n)-等变图神经网络对突变位点周围的局部蛋白质几何结构进行编码，实现了旋转和平移等变的结构表征学习。第三，通过消息门控机制将蛋白质语言模型中提取的进化信息纳入其中，使序列派生的背景能够调节结构信息的流动，而不是与结构特征直接连接。尽管LEEN仅使用了大约200万到300万个可训练参数，但在多个低序列相似性蛋白质稳定性基准测试中仍表现出竞争力的性能。完整模型的Spearman相关性在S461上达到0.657，在S669上达到0.470，而表现最佳的变体分别达到了0.658和0.482。消融研究进一步表明，纳入进化信息对预测性能的贡献远大于几何编码器的选择或复杂性，而门控机制则提供了额外的、依赖于具体基准的优点。

结论

LEEN提供了一个紧凑的蛋白质稳定性预测框架，它将局部等变结构推理与来自固定蛋白质语言模型表示的进化信息相结合。能量差分公式保证了固定背景下的反对称性，而对称化背景的变体在使用共享的对称化背景时，能够将反对称性扩展到独立的突变输入上，同时以可测量的精度成本实现。在十一个基准测试中，LEEN的表现与较大的多模态预测器相比具有竞争力，且其特定于任务的、可训练的组件要小得多。这些结果突显了在明确预测准确性与热力学一致性之间的权衡时，整合进化和结构信息的重要性。