基于乳腺癌 GWAS 数据的汇总统计精细定位方法效能评估与比较

《Communications Medicine》：Fine-mapping of breast cancer susceptibility loci highlights critical methodological dependencies and the value of complementary approaches

　　

摘要

背景

当无法共享单个数据时，会使用汇总统计精细定位方法，但这些方法在实际数据上的表现仍缺乏评估。在本研究中，我们评估了候选因果变异（CCV）的优先级排序以及汇总统计精细定位方法与通过多项式逐步回归（MNR）生成的已发表乳腺癌研究结果之间的一致性。

方法

我们使用与已发表的MNR分析相同的欧洲血统全基因组关联研究（GWAS）数据集（109,900例病例，88,937例对照组），以及部分样本内的连锁不平衡（LD）数据，对129个乳腺癌易感区域应用了finiMOM、SuSiE和FINEMAP算法。通过召回率、精确度和Jaccard指数来评估这些方法之间以及它们与MNR结果之间的一致性。基因采用INQUISIT工具进行注释，并通过召回率进行比较。敏感性分析用于评估样本外的连锁不平衡情况。

结果

研究表明，不同方法之间存在一定程度的收敛性，其中SuSiE在预测数量和分布方面达到了最佳的平衡，并且与MNR的结果最为一致。假设的因果变异数量对精细定位结果有影响，但没有任何一种方法能够在所有区域和可信集合中都保持一致的性能。我们提供了敏感性分析以帮助选择参数。SuSiE和MNR的结果存在差异：有30个MNR认为可信的集合在SuSiE中未被优先考虑，而SuSiE发现了52个MNR未优先考虑的基因。SuSiE还发现了新的可信集合和基因。正交证据支持了变异优先级的多样性。样本外的连锁不平衡使召回率降低了3%。数据质量、阵列异质性和连锁不平衡部分解释了这些不一致性，方法学差异被认为是主要原因。

结论

精细定位结果受方法学选择和参数的影响较大。为了获得可靠的定位结果，全面的评估、敏感性分析、互补方法和正交证据是必不可少的。