高选择性ATP竞争型ABL1活性位点酪氨酸激酶抑制剂Relcobatinib（ELVN-001）用于慢性粒细胞白血病治疗的发现与临床前评价：兼顾广谱突变覆盖与低脱靶毒性的正构-变构协同策略

《Leukemia》：Relcobatinib, a highly selective ATP-competitive ABL1 tyrosine kinase inhibitor for the treatment of chronic myeloid leukemia

　　

Relcobatinib（ELVN-001）是一种新一代、处于临床研究阶段、具有独特P-loop折叠内收（P-loop folded-in）结合模式的下一代BCR::ABL1活性位点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在为慢性粒细胞白血病（CML）提供优于现有TKI的疗效与耐受性。研究人员证实relcobatinib对BCR::ABL1具有显著选择性，不抑制其他TKI相关毒性涉及的脱靶激酶。在体外，relcobatinib较其他活性位点TKI选择性更高，对天然BCR::ABL1及广泛临床相关TKI耐药突变均展现强效活性。人CML BCR::ABL1小鼠异种移植模型显示，单药relcobatinib具有显著抗肿瘤活性；与变构抑制剂asciminib联用可实现更持久的肿瘤消退，支持活性位点TKI与变构抑制剂机制互补。综上，relcobatinib临床前特征以选择性BCR::ABL1靶向为核心，提示其作为单药或与变构抑制剂联用，有望改善CML及其他BCR::ABL1驱动恶性肿瘤的疗效与耐受性。

研究背景与总体解读

慢性粒细胞白血病（CML）的治疗以靶向BCR::ABL1融合蛋白的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为基石，已显著改善患者生存。然而临床仍面临两大瓶颈：一是现有活性位点TKI脱靶抑制KIT、FLT3、PDGFR、VEGFR2及SRC家族等激酶，导致血细胞减少、水肿、浆膜腔积液及心血管毒性，超过40%患者需剂量调整，30%至40%在5年内换药；二是ABL1激酶域获得性突变（如看门残基T315I）可削弱药物结合，T315I对伊马替尼及二代活性位点TKI均耐药，而三代TKI泊那替尼虽可覆盖T315I却伴随显著血管毒性，变构抑制剂asciminib虽不受部分活性位点突变影响，但对肉豆蔻酰口袋、N-lobe及部分活性位点突变仍存在交叉耐药。因此，亟需一种高选择性、可覆盖T315I及变构耐药突变、且耐受性更优的新一代正构抑制剂。

研究人员报道了relcobatinib（ELVN-001）的发现与临床前表征。该分子为I型ATP竞争型ABL1活性位点TKI，晶体结构显示其诱导ABL1的P-loop呈独特折叠内收构象，并通过Tyr253水桥氢键网络稳定结合，仅少数激酶能容纳该构象，从而提升选择性。生化水平其对野生型ABL1 IC₅₀为1.4 nM；激酶组学显示，在达到ABL1近完全抑制的浓度下，relcobatinib是唯一仅抑制ABL1而不显著抑制脱靶激酶（>50%抑制阈值）的TKI，而对照TKI抑制12至59个脱靶激酶。细胞实验中，其对KIT、FLT3、PDGFR、VEGFR2、SRC的IC₅₀均>10,000 nM，且不干扰SRC依赖的血小板活化、聚集与黏附，区别于泊那替尼的促出血风险。

在突变覆盖方面，relcobatinib对SH3/SH2接触区、活化环、肉豆蔻酰口袋来源突变均有效；对T315I仅丧失3至5倍效价，与泊那替尼、asciminib同属少数可覆盖该突变的药物。加速诱变筛选169克隆未出现全新临床耐药突变，主要逃逸突变集中于P-loop与F317位点，与突变面板一致。

体内研究采用人K562 CML细胞系接种NOD-SCID小鼠异种移植模型（样本为工程化肿瘤细胞系来源）。单药50 mg/kg每日一次或两次给药3周，肿瘤生长抑制率达83.8%至完全退缩，且耐受良好；与asciminib联用（临床可达成游离药物暴露水平，并以CYP抑制剂ABT校正药代）在10天内所有动物肿瘤不可触及，停药90天无复发，显著优于单药。

讨论部分指出，relcobatinib通过结构选择性降低脱靶毒性潜力，并凭借对T315I及变构耐药突变的互补活性，与asciminib联用可同时压制正构与变构逃逸路径，有望提高深度分子学反应率及无治疗缓解（TFR）机会。结论原文译述如下：研究人员描述了relcobatinib的发现与临床前表征——这是一种强效ABL1活性位点TKI，凭借独特结合模式实现高ABL1选择性，对野生型与突变型ABL1均具强效。relcobatinib旨在解决CML治疗范式中的两个关键挑战：（1）对低选择性TKI的不耐受；（2）耐药突变（特别是T315I及肉豆蔻酰口袋靶向TKI所致突变）的出现。总体而言，relcobatinib单药及与变构抑制剂联用的临床前特征，支持其在正在进行临床研究中作为单药、以及未来潜在联合治疗的评价。

主要关键技术方法

研究以ABL1蛋白结晶与结构解析明确结合构象；采用377个激酶生化面板评估激酶组选择性；以天然BCR::ABL1及突变体Ba/F3工程细胞系（Kyinno Bio来源）进行磷酸化与增殖面板；通过健康供者血小板功能实验评价SRC依赖毒性；利用NOD-SCID小鼠K562异种移植模型（细胞系来源样本）开展单药与relcobatinib+asciminib联合药效及耐受性评价，并以CYP抑制剂校正暴露。

研究结果

结构特征揭示选择性来源：共晶结构显示relcobatinib以I型模式结合，P-loop折叠内收并由Tyr253水桥锚定，二甲基哌啶靠近I315而无空间冲突，解释其对ABL1选择性与T315I活性。

Relcobatinib是高选择性ABL1抑制剂：生化与细胞磷酸化实验证实其强效抑制ABL1，且不抑制KIT/FLT3/PDGFR/VEGFR2/SRC，不损害血小板功能。

对BCR::ABL1耐药突变广覆盖：突变面板与加速诱变显示其对T315I、肉豆蔻酰口袋突变有效，P-loop与F317突变敏感性下降但未见未知新突变。

小鼠异种移植抗CML活性：单药显著抑制肿瘤生长并诱导部分退缩，体重稳定、耐受性良好。

联合asciminib诱导持久消退：两药机制互补，联合组迅速且持续清除肿瘤，停药后90天无复发。

讨论总结

研究人员认为，relcobatinib的结构选择性有望转化为主动位点TKI中更优耐受性，其对T315I与变构耐药突变的互补覆盖，使“正构+变构”双靶点策略在阻遏耐药克隆、提升深度分子学缓解及TFR资格方面具备临床前景；目前正通过NCT05304377与NCT06787144进一步验证安全性与疗效。