《Nature Medicine》：A live biotherapeutic product for adult allogeneic hematopoietic cell transplantation recipients: a partially randomized, placebo-controlled phase 1b trial
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胃肠道（GI）微生物组破坏与GI屏障完整性受损会增加同种异体造血细胞移植（allo-HCT）后血流感染（BSI）风险。研究人员报道了一项两队列（开放标签，n=15；随机安慰剂对照，n=45）1b期SER-155研究结果。SER-155为一种在研、培养型、多菌株
胃肠道（GI）微生物组破坏与GI屏障完整性受损会增加同种异体造血细胞移植（allo-HCT）后血流感染（BSI）风险。研究人员报道了一项两队列（开放标签，n=15；随机安慰剂对照，n=45）1b期SER-155研究结果。SER-155为一种在研、培养型、多菌株、口服活体生物治疗产品（LBP），旨在应对GI微生物组破坏及GI上皮屏障完整性受损。在队列2中，45名参与者中的34名接受SER-155治疗（n=20，SER-155于微生物组调理后给予口服万古霉素）或安慰剂（n=14），随后接受移植。主要安全性终点方面，SER-155耐受性良好，安全性特征与安慰剂相当，无治疗相关严重不良事件，无SER-155菌种感染；最常见不良事件为腹泻与恶心。队列1有4名、队列2有4名（SER-155组2名、安慰剂组2名）参与者在研究期间死亡，均不归因于SER-155。主要药代动力学（PK）终点显示，16/16株SER-155菌株均检测到植入，首疗程后中位检出11.5株。关键次要疗效终点显示，SER-155组BSI发生率显著低于安慰剂组（10.0%对43%；OR 0.15；95% CI 0.01–1.13；P=0.0423；相对风险降低77%）。其他次要终点（GI感染、急性移植物抗宿主病≥2级、发热性中性粒细胞减少及BSI/GI感染/aGvHD复合终点）无统计学显著差异。针对肠球菌属与肠杆菌科GI优势化的次级药效学终点未达成。试验注册号：NCT04995653。
研究背景与立项依据
同种异体造血细胞移植（allo-HCT）是血液系统恶性肿瘤的重要治愈性手段，但围移植期中性粒细胞缺乏与预处理损伤使胃肠道（GI）成为条件致病菌重要储库。预处理方案、移植后环磷酰胺（PTCy）及抗菌药物共同破坏GI微生物组多样性与定植抗性（colonization resistance），削弱黏膜屏障并促发局部炎症，使肠源性细菌易位进入循环，导致血流感染（BSI）与急性移植物抗宿主病（aGvHD）。现有预防性抗菌治疗未能改善远期生存，且加剧微生物组紊乱与耐药选择。目前尚无FDA获批疗法直接纠正此类微生物组底层异常。基于此，研究人员提出以多菌株口服活体生物治疗产品（LBP）重构GI生态，从而降低感染与免疫并发症。该论文发表于《Nature Medicine》。
主要技术方法
研究采用两队列1b期设计：开放标签队列1（n=15）与随机安慰剂对照队列2（n=45，实际移植疗效人群34例）。样本来源于计划接受allo-HCT的成人受试者（骨髓或外周血干细胞，供者包括同胞/单倍体/无关供者）。关键方法包括：口服万古霉素进行微生物组生态位调理后给予SER-155两疗程；以菌株特异性分子探针检测粪便中16株菌植入（PK）；基于Bray–Curtis距离的β多样性与Shannon α多样性评估微生物组重组；以粪白蛋白作为肠上皮屏障完整性生物标志物；以血浆细胞因子谱评估免疫调节；临床终点覆盖BSI、aGvHD、发热性中性粒细胞减少及全身抗菌/抗真菌累计用量，并与历史队列对照比较病原体优势化（domination）。
研究结果
参与者
研究共筛选80人，53人至少接受一剂研究药物。队列2疗效人群34人（SER-155 20人、安慰剂14人）。两组基线均衡，但安慰剂组PTCy使用比例更高。脱落主要发生于移植前，与疾病或移植因素相关。
主要终点
安全性
SER-155总体耐受良好，无治疗相关严重不良事件与特殊关注不良事件，未见SER-155菌种从临床标本培养阳性。腹泻与恶心最常见，多为轻中度，与安慰剂组差异无临床意义。研究期间死亡事件均不归因于SER-155。
药代动力学
16株SER-155菌株均在受试者粪便中被检出，首疗程后中位检出11.5株，移植日（HCT day 0）仍维持一定丰度，第二疗程后至HCT day 100仍可检出多株，证明口服LBP可在免疫抑制宿主中稳定植入并形成持续生态占据。
次要疗效终点
血流感染
HCT day 0–100内，SER-155组BSI发生率10.0%，安慰剂组43%（OR 0.15；P=0.0423），相对风险降低77%；Kaplan–Meier分析显示SER-155组首次BSI时间显著延后。校正PTCy混杂后结论仍显著。BSI均发生于中性粒缺期（HCT day 4–15）。
发热性中性粒细胞减少
SER-155组发生率与持续时间低于安慰剂，但未达统计学显著。
急性GvHD
aGvHD≥2级在SER-155组10%、安慰剂组14%，无显著差异，无3–4级事件。
GI感染
两组各报告艰难梭菌感染，发生率无显著差异。
复合终点
BSI、GI感染或aGvHD≥2级复合事件SER-155组数值更低，但未显著。
次要药效学终点
肠球菌、肠杆菌科等机会病原体优势化（>30%相对丰度）在两组均较低；与历史allo-HCT队列相比数值更低，但受样本量限制未达统计显著，不能单独确认定植抗性恢复结论。
探索性终点
全身抗菌/抗真菌使用
SER-155组因不良事件使用全身抗菌/抗真菌累计天数与速率均显著低于安慰剂，提示可能减少经验性抗感染暴露。
微生物组与屏障/免疫
SER-155显著改变GI群落结构，SER-155菌种占据生态位；粪白蛋白浓度较安慰剂低约77%，接近健康对照水平，提示GI屏障渗漏减轻。发生BSI者移植前粪白蛋白更高。血浆IL-17、IL-10等炎症/稳态细胞因子在SER-155组更低，提示免疫稳态偏移。
讨论与结论翻译
研究人员指出，SER-155是首个在allo-HCT受者中评估的活体生物治疗产品。口服万古霉素调理后给予SER-155安全性可接受，并显著降低中性粒缺期BSI发生（77%相对风险降低，需治疗人数约3）。机制上，菌株成功植入伴随微生物组重构、粪白蛋白下降（屏障保护）及炎症因子下调（免疫调节），三者共同支持“降低病原易位”的作用假设。尽管aGvHD与病原优势化终点未显显著，小样本与脱落偏倚限制解释力。结果说明：在常规抗菌预防之外，以培养型多菌株LBP靶向微生物组功能，有望成为allo-HCT围移植期感染防控新范式，并减少广谱药物使用及其耐药代价。后续需在更大规模随机对照试验中验证生存与GvHD相关终点。
结论原文意译：SER-155治疗方案具良好耐受性、明确菌株植入与显著BSI风险下降，并通过屏障修复与免疫稳态发挥微生物组导向疗效，为allo-HCT受者感染并发症的预防提供新路径。
