β-连环蛋白缺失驱动核层衰变与细胞老化的机制解析与干预验证

《npj Aging》：β-catenin loss drives nuclear lamina aging through enhancer dysfunction and β-TrCP-mediated proteostasis

　　

摘要

核层功能障碍是衰老的一个显著特征，但其上游驱动因素仍不明确。在这里，我们发现β-连环蛋白（β-catenin）的丢失是核层恶化及细胞老化的核心驱动因素。通过使用来自Hutchinson-Gilford早衰综合征（HGPS）基因编辑模型非人灵长类动物和生理老化非人灵长类动物的原代成纤维细胞，以及HGPS模型动物的皮肤组织验证，我们证明β-连环蛋白的缺失足以引起核结构异常和细胞增殖停滞。从机制上看，β-连环蛋白受到双重调控机制的抑制：一方面是通过增强子功能障碍减少CTNNB1的转录；另一方面是通过β-TrCP介导的蛋白酶体降解来限制蛋白质的合成。值得注意的是，在HGPS模型和非生理老化的非人灵长类成纤维细胞中，β-TrCP会发生亚细胞重分布。通过WNT3A信号刺激、小分子激活或CTNNB1过表达来恢复β-连环蛋白的活性，可以修复核结构并恢复细胞的增殖能力。这些发现将染色质调控和蛋白质稳态与衰老过程中的核层完整性联系了起来。