《Bone Marrow Transplantation》：Metabolic pathways as therapeutic target to improve allo-HSCT outcomes
代谢途径作为治疗靶点以改善异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）结局。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍然是许多高危血液系统恶性肿瘤的唯一治愈性选择，但其疗效受到移植物抗宿主病（GVHD）、复发和免疫失调的限制。新兴证据表明细胞代谢是移植结局的一个核心且尚未充分探索的决定因素。在移植相关恶性肿瘤中，包括骨髓增生异常肿瘤、急性髓系和急性淋巴细胞白血病以及高危淋巴瘤，涵盖线粒体功能障碍、氧化应激、脂质和脂肪酸重塑以及致癌代谢物积累（oncometabolite accumulation）的疾病特异性代谢程序（disease-specific metabolic programs）协同维持克隆持续性、抑制抗肿瘤免疫并赋予对细胞毒性和靶向治疗的耐药性。在移植过程中，供体T细胞代谢重编程（donor T-cell metabolic reprogramming）驱动移植物抗宿主病（GVHD）与移植物抗白血病（GVL）活性之间的二分法（dichotomy），其中同种异体反应性效应T细胞依赖糖酵解和脂肪酸氧化，这些方式在机制上可与介导GVL的反应相分离。本综述综合了关于疾病特异性和移植特异性代谢程序的现有证据，并评估了可在围移植期（peri-transplant）应用的药理学策略，以同时减少GVHD、预防复发并保留GVL。
Metabolic framework in hematopoietic stem cells
造血干/祖细胞（HSCS）通过以糖酵解为主的代谢程序维持静息状态和长期再生能力，该程序限制活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成并保留基因组完整性。当受到应激、再生需求或增殖信号刺激时，HSCS必须转向线粒体氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）、增强糖酵解及脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO），以满足增殖和分化过程中增加的能量需求。FAO对HSCS的维持尤为重要，其中肉碱棕榈酰转移酶1a（carnitine palmitoyltransferase 1a, CPT1a）是将脂肪酸（fatty acids, FA）转运至线粒体进行β-氧化的限速酶。天冬氨酸代谢亦被确定为造血再生期间HSCS功能的关键限制性因素，该氨基酸支持嘌呤核苷酸合成与蛋白质产生，且HSCS依赖性地通过电子转运链进行细胞自主的天冬氨酸合成。通过自噬和线粒体自噬维持线粒体稳态同样至关重要：HSCS中自噬的缺失会导致线粒体堆积、ROS产生升高、髓系分化加速以及长期再生能力受损，这凸显了综合代谢调控在整个生命周期内维持HSCS功能的重要性。在移植环境中，这些原则为理解代谢应激反应如何影响干细胞恢复、免疫重建及移植后并发症易感性提供了理论框架。
Disease-specific metabolic programs in transplant-relevant malignancies
Myelodysplastic neoplasms
骨髓增生异常肿瘤（myelodysplastic neoplasms, MDS）是一类克隆性髓系肿瘤，以无效造血、血细胞减少及向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）进展的风险可变为特征。除突变结构外，MDS中的克隆适应性还受到线粒体功能障碍、氧化应激及在无效造血条件下支持存活的代谢适应塑造。MDS代谢的核心特征为线粒体受损。一项基于患者来源单核细胞的多中心研究显示MDS样本表现出ATP/AMP比率降低、OXPHOS效率受损、乳酸脱氢酶活性增加以及脂质过氧化证据，符合线粒体能量产生缺陷伴代偿性代谢重编程的特征。这种线粒体依赖性可能积极维持应激适应的克隆造血，而非单纯反映疾病负担。MDS中升高的ROS在鼠模型中增加DNA损伤与突变频率，为氧化应激与向AML进展之间的机制联系提供了依据。此外，铁过载在具有临床相关性的MDS患者亚群中放大了这些异常。FISM BIOFER研究证实MDS中铁积累会损害线粒体功能并增加氧化应激，而去铁治疗可部分恢复离体代谢参数。尽管在MDS中的表征不如AML充分，氨基酸代谢也可能促进克隆适应。丝氨酸生物合成酶PSAT1已被确定为MDS的候选治疗靶点，其高表达与不良总生存率相关，提示氨基酸代谢程序参与疾病维持。这些代谢异常在白血病转化之外亦具有相关性：线粒体功能障碍、氧化应激、铁过载与氨基酸通路失调可能共同影响患者对预处理方案的耐受性、allo-HSCT后的造血恢复以及供体免疫压力下的缓解维持。
Acute myeloid leukemia
AML细胞表现出对线粒体OXPHOS的显著依赖性，白血病干/祖细胞可在治疗压力下重构能量通路。新诊断AML患者的纵向血清代谢组学显示诱导治疗期间脂质、氨基酸与能量代谢发生动态重塑，代谢物轨迹与缓解及复发风险相关。整合基因组-蛋白质组-代谢组分析进一步鉴定出嘌呤生物合成、一碳代谢及线粒体呼吸在化疗耐药克隆中的富集，提示代谢可塑性使细胞能够适应细胞应激。在此背景下，对维奈克拉敏感的线粒体代谢成为关键治疗轴：与抑制OXPHOS的制剂联合使用维奈克拉可减少嘌呤生物合成中间产物，并较单药维奈克拉诱导ROS驱动的线粒体去极化和凋亡。脂质与FAO代谢构成连接骨髓（bone marrow, BM）微环境与AML存活及耐药的关键轴。BM脂肪细胞在AML原始细胞中激活AMPK/PPARG/CD36/FABP4转录网络，维持静息状态及FAO驱动的能源供应；FAO抑制会触发ROS积累、抑制mTOR信号并增强脂肪细胞支持的AML细胞对阿糖胞苷的凋亡。AML细胞还上调过氧化物酶体极长链脂肪酸转运蛋白ABCD1，其抑制可在异种移植模型中损害白血病生长。在缺氧生态位中，重塑的FA与氨基酸通路构建了一种维持白血病干细胞并削弱抗肿瘤免疫的代谢生态系统。除白血病存活外，这些代谢程序还延伸至移植后环境：AML来源的乳酸在BM中积累，在allo-HSCT复发时抑制供体T细胞糖酵解与IFN-γ产生，而碳酸氢钠介导的pH校正可恢复代谢流并增强移植物抗白血病（graft-versus-leukemia, GVL）活性。AML相关氨基酸与脂质通路的改变还可重塑局部抗原提呈细胞及调节性T细胞功能，进一步调节免疫清除与免疫逃逸之间的平衡。例如，肿瘤及肿瘤相关巨噬细胞中IDO1介导的色氨酸耗竭通过免疫抑制性犬尿氨酸代谢物进一步抑制T细胞增殖，而IDO抑制剂联合检查点阻断剂代表了逆转白血病生态位免疫抑制的新兴策略。因此，围移植期整合基于维奈克拉的线粒体靶向、FAO抑制及乳酸-酸中毒校正提供了降低复发风险而不熄灭有益同种异体反应的路径。
Acute lymphoblastic leukemia
急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）在糖酵解、线粒体代谢与核苷酸生物合成方面表现出广泛的重构。一项纳入201例新诊断成人ALL患者的代谢组学研究鉴定出原始细胞中核苷酸代谢与产能通路的富集，以及血清胆汁酸代谢物升高；辛伐他汀联合长春新碱与地塞米松在鼠模型中降低胆汁酸并减少肝脏白血病浸润。B-ALL白血病起始细胞依赖缺氧诱导的糖酵解程序发挥干细胞样功能，在低氧条件下易受糖酵解抑制的影响。而在T-ALL中，NOTCH1信号强制维持OXPHOS与谷氨酰胺依赖性，联合复合体I与谷氨酰胺分解抑制在临床前模型中显著损害白血病生长。这些程序在高危与复发性ALL中尤为相关，因为这些疾病中allo-HSCT常用，而代谢具有韧性的克隆可在强化疗中存活。白血病微环境通过脂质与营养交换进一步塑造ALL代谢。脂肪细胞向ALL细胞提供游离脂肪酸，ALL细胞将其酯化为甘油三酯与磷脂，储存于脂滴中并通过β-氧化分解，降低对从头脂肪生成的依赖并削弱某些化疗药物的疗效。B-ALL的脂质组学分析揭示了鞘脂与甘油磷脂的广泛扰动，磷脂酰胆碱与溶血磷脂酰胆碱减少，反映协调的膜生物合成重塑。在中枢神经系统（central nervous system, CNS）生态位中，B-ALL细胞上调硬脂酰辅酶A去饱和酶以维持局部FA合成并支持CNS定植，而RUNX2增强糖酵解与线粒体代谢以驱动疾病播散。这些适应具有临床意义，因为高危与复发性ALL患者在allo-HSCT前后常存在CNS及髓外疾病，而这些生态位中的代谢灵活克隆可在GVL压力不足的情况下播散并导致移植后复发。
High-risk lymphoma
在弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）中，糖酵解高与OXPHOS偏向的亚群共存，同时抑制乳酸输出（AZD3965，MCT1阻断）与复合体I依赖性OXPHOS在异种移植模型中协同抑制肿瘤生长。侵袭性B细胞淋巴瘤中四跨膜蛋白CD37的缺失增加FA摄取与氧化，在患者样本中耗竭体内棕榈酸，驱动脂滴积累，并对CPT1a抑制表现出显著敏感性。代谢组与功能数据表明MYC驱动的B细胞淋巴瘤通过上调SLC1A5与谷氨酰胺酶增强谷氨酰胺依赖，将谷氨酰胺碳输入三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle, TCA）以维持ATP生成与合成前体供应；因此，谷氨酰胺分解的扰动代表了一个合理的治疗脆弱性。在allo-HSCT环境中，针对移植适应型复发/难治性DLBCL中的糖酵解/OXPHOS耦合、FAO与谷氨酰胺代谢的靶向治疗可能有助于克服支持残余疾病与移植后复发的代谢可塑性，同时放大抗淋巴瘤的移植物效应。
Allo-HSCT metabolism
Donor T-cell metabolism and immunotolerance
供体T细胞在allo-HSCT后经历主要的代谢重编程，这种转变同时驱动GVHD与GVL。响应于受者同种抗原，它们从FAO与丙酮酸利用转向有氧糖酵解与谷氨酰胺分解，其中mTORC1充当这种代谢转换的关键调节因子。与此一致，破坏mTORC1-Raptor轴可减少GVHD并限制同种异体反应性T细胞扩增与Th1分化。葡萄糖摄取对这一过程同样关键：供体T细胞中GLUT1的缺失会损害增殖、细胞因子产生与mTORC1信号传导，从而在降低急性GVHD的同时保留GVL。同样，使用2-脱氧-D-葡萄糖（2-deoxy-D-glucose, 2-DG）离体抑制糖酵解在人细胞中重现了这些效应。同时，同种异体反应性供体T细胞在炎症性GVHD环境中也可通过CPT1a、CPT2及PGC-1α依赖的FAO发挥作用，FAO阻断选择性减少致病性T细胞扩增。不同的供体T细胞亚群亦依赖不同的代谢程序：效应T细胞由糖酵解驱动，而调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）更依赖氧化磷酸化，这创造了一个在不削弱免疫调节的情况下抑制GVHD的治疗机会。线粒体应激亦很重要：SIRT3支持供体T细胞活化与ROS产生，其缺失可减少GVHD同时保留GVL。最近，HIF-1α及MYC/mTORC1相关的转录程序已被确定为额外的代谢检查点。除糖酵解外，FA代谢与氧化应激通过神经酰胺信号汇聚：神经酰胺合酶6调节同种异体反应性T细胞活化与GVHD发生，提示鞘脂代谢串扰是供体T细胞生物学的新兴层面。
Microbiome-derived metabolites in allo-HSCT
肠道微生物群在决定allo-HSCT后结局方面发挥关键作用。植入时的微生物群多样性独立预测总生存率与移植相关死亡率，而预处理相关的菌群失调破坏了维持肠道稳态并约束同种免疫反应的关键免疫调节代谢物的产生。短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）是表征最好的微生物群来源代谢物之一。丁酸由肠道梭菌属产生，可恢复肠道上皮细胞（intestinal epithelial cells, IECs）中的组蛋白乙酰化，改善连接完整性，并在鼠模型中减轻GVHD严重程度。临床上，第+100天循环丁酸与丙酸降低与慢性GVHD发生率升高相关。然而，丁酸的作用具有情境依赖性：严重肠道GVHD发生后出现的产丁酸细菌悖反性地与类固醇难治性疾病相关，因为丁酸在活跃性结肠炎期间损害结肠干细胞介导的修复。色氨酸来源的吲哚代谢物代表第二个主要的免疫调节轴。吲哚-3-甲醛由微生物色氨酸分解代谢产生，通过I型干扰素信号减少肠道上皮损伤与炎症细胞因子产生，同时在鼠模型中保留GVL反应。对allo-HSCT受者的无偏代谢组学证实急性GVHD的特征是血浆吲哚显著降低，同时促炎脂质种类增加。基于这些代谢组学特征，关注可补充或药理学模拟的代谢物。例如，牛磺熊去氧胆酸通过减弱肠道抗原提呈而不损害GVL，在三种鼠类移植模型中减少IEC凋亡与GVHD严重程度。最近，脱氨基酪氨酸被证明通过mTORC1/STING信号促进肠道干细胞再生，在临床前模型中减少GVHD同时维持GVL。这些发现确立了微生物群-代谢物轴是决定GVHD严重程度的关键决定因素与下一代预防策略的可行靶点。
The GVHD–GVL metabolic dichotomy
GVHD与GVL之间的平衡部分取决于供体T细胞在allo-HSCT后采纳的代谢程序。驱动GVHD的同种异体反应性T细胞依赖有氧糖酵解，与同基因型对照相比表现出更高的糖酵解流量、磷酸戊糖途径活性及mTORC1激活，而各组间的氧化磷酸化保持相似。新兴证据表明，破坏葡萄糖摄取与糖酵解信号可选择性损害GVHD同时保留GVL。缺乏Glut1的供体T细胞表现出同种异体反应性扩增与细胞因子产生受损，减少急性GVHD同时保留抗肿瘤保护。PFKFB3驱动的糖酵解放大GVHD诱导的同种异体反应，其沉默减少GVHD而不影响GVL。AMPK缺失同样破坏同种异体反应性T细胞中的糖酵解与氧化代谢，减少GVHD同时维持GVL反应与稳态再构建。然而，白血病微环境积极颠覆供体T细胞代谢以逃避免疫清除。白血病来源的乳酸降低供体T细胞内的pH，抑制糖酵解转录，并损害IFN-γ产生，在复发时削弱抗白血病反应。碳酸氢钠中和这种酸中毒，恢复T细胞代谢适应性，并在鼠模型及复发AML的allo-HSCT后患者中增强GVL活性。上游转录程序强化这两种反应之间的代谢分离：HIF-1α驱动糖酵解的GVHD致病性，但对GVL并非必需，其靶向治疗减少GVHD并允许检查点抑制剂联合。通过CPT1a的FAO在GVHD期间选择性上调，CPT1a抑制消除致病性T细胞而不损害GVL或Treg恢复。这些代谢差异为解耦GVHD与GVL提供了可行的框架。
Metabolic pathways as therapeutic targets to improve allo-Hsct outcomes
已在疾病特异性程序与供体T细胞生物学中鉴定的代谢脆弱性汇聚于一组可行的药理学靶点，这些靶点可在围移植期应用以同时减少GVHD、预防复发并保留GVL。
Glycolysis, lactate transport, and mTOR inhibitors
mTORC1作为同种异体反应性供体T细胞中糖酵解转换的主调节器，成为最具临床转化前景的靶点之一。雷帕霉素介导的mTORC1抑制通过限制Th1分化与同种异体反应性T细胞扩增来减少GVHD，同时保留更依赖OXPHOS的Tregs。mTOR抑制还可能损害白血病存活，因为AML细胞表现出由嘌呤生物合成与一碳代谢维持的显著mTOR依赖性合成代谢。离体2-DG处理供体T细胞可减少同种异体反应而不损害抗肿瘤反应；在AML中，2-DG在可达到的临床浓度下增强化疗敏感性。在ALL中，NAMPT抑制剂如OT-82与FK866抑制糖酵解，对正常造血祖细胞具有可接受的毒性，目前正在T-ALL中进行评估。鉴于糖酵解阻断后的代偿性OXPHOS上调，可能需要联合糖酵解与线粒体抑制剂的双重通路方案。
AMPK activators
二甲双胍通过激活AMPK并在鼠模型中减弱急性GVHD严重程度与致死率，通过增强自噬与抑制mTOR/STAT3通路改变Th17/Treg平衡。供体T细胞中基因AMPK缺失同样减少GVHD同时维持GVL与稳态T细胞再构建，支持AMPK调节作为GVHD-GVL允许的双重策略。二甲双胍亦被重新定位，以抑制携带DNMT3A R882突变后的克隆造血中的OXPHOS，目前正在一项临床试验中进行评估。
Mitochondrial OXPHOS and BCL-2 inhibitors
IACS-010759（一种强效复合体I抑制剂）的临床经验揭示AML细胞通过增强糖酵解流量作为逃逸机制导致乳酸酸中毒，这强调了将OXPHOS抑制与糖酵解阻断配对的必要性。AML白血病细胞亦可逆转ATP合酶反应以支持氧化代谢并对化疗产生耐药性。补充这些观察结果，一项基于代谢重定位的再利用筛选确定伊曲康唑（一种经FDA批准的唑类抗真菌药）作为AML中有效的OXPHOS抑制剂，在临床前模型中靶向与阿糖胞苷联合的治疗耐药白血病干细胞。基于BCL-2的维奈克拉抑制同样抑制AML白血病干细胞中的OXPHOS，并与低甲基化剂联合，在移植后AML复发患者中实现56.6%的完全缓解率。对于白血病微环境通过乳酸介导的酸中毒削弱GVL的患者，碳酸氢钠校正供体T细胞内的pH，恢复糖酵解酶转录，并在鼠模型及allo-HSCT后AML复发患者中增强GVL活性。
FAO inhibitors
同种异体反应性供体效应T细胞在GVHD炎症微环境中特异性上调CPT1a依赖性FAO；CPT1a抑制选择性消除致病性、充分分裂的供体T细胞，而不损害Treg恢复或GVL活性。在AML中，BM脂肪细胞通过CPT1a/PPARG/FABP4驱动的FAO维持白血病原始细胞的静息状态与化疗耐药，而其阻断增强阿糖胞苷诱导的凋亡。CD37缺陷的B细胞淋巴瘤同样依赖FAO，并对CPT1a抑制表现出显著敏感性，凸显了FAO作为跨疾病的围移植期靶点。
IDH inhibitors
IDH1/IDH2突变见于约20%的AML病例，产生致癌代谢物2-羟基戊二酸，驱动DNA与组蛋白高甲基化并损害髓系分化。Ivosidenib、enasidenib与olutasidenib在复发/难治性IDH突变型AML中显示出疗效，其与阿扎胞苷联合可改善缓解率与生存。IDH突变还通过TCA循环驱动的OXPHOS增强BCL-2依赖性，为联合IDH抑制剂与维奈克拉提供了理论基础。
NAD pathway inhibitors and lipid-metabolic repurposing agents
NAMPT作为NAD补救通路的限速酶，在胃肠道GVHD患者的血清与肠道T细胞中显著升高。FK866介导的NAMPT抑制通过耗竭同种异体反应性而非记忆T细胞、稳定FoxP3+ Tregs、减少鼠模型中的白血病负荷，并对GVHD患者的淋巴细胞发挥强大的离体抗增殖作用，从而减弱实验性GVHD。在DLBCL与AML中，他汀类药物提供了额外的代谢重定位潜力：他汀类药物治疗与R-CHOP联合改善完全缓解率与无进展生存期，而辛伐他汀通过破坏HMG-CoA还原酶并下调MAPK信号根除FLT3/ITD AML细胞，支持将其整合到高危淋巴系与髓系疾病的围移植方案中。
Microbiome-metabolite restoration
恢复微生物群-代谢物轴代表了一种非免疫抑制性的GVHD控制方法。供体粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）在针对类固醇难治性肠道GVHD的前瞻性单臂研究中，对15例患者中的10例实现了完全临床反应，伴随肠道微生物多样性恢复、丁酸产生梭菌目与Blautia扩张，以及6例反应者中免疫抑制的成功减停。这些发现与第+100天循环丁酸与丙酸降低独立预测慢性GVHD的数据互补，并且与在移植后环境中HIF-1α靶向减少GVHD同时允许检查点抑制剂联合的研究一起，为整合代谢-免疫学预防策略开辟了道路。
Conclusions
代谢重编程是MDS、AML、ALL及高危淋巴瘤的一个共同标志，其中线粒体功能障碍、ROS失调与脂质通路重塑积极地维持克隆适应性，而不仅仅是反映疾病负担。在allo-HSCT环境中，供体T细胞与残余恶性克隆的代谢程序均为结局的共同决定因素，同种异体反应性T细胞依赖糖酵解驱动GVHD，而白血病来源的乳酸与IDO1介导的色氨酸消耗抑制GVL。微生物群-代谢物轴——涵盖SCFAs、吲哚与胆汁酸——构成了一个可靶向的免疫调节层，可独立于直接药理学干预塑造肠道GVHD严重程度。包括mTOR抑制剂、AMPK激活剂、FAO抑制剂、IDH抑制剂与NAMPT抑制剂在内的多种药物家族，共同致力于代谢上解耦GVHD与GVL，同时损害残余疾病。实现围移植期代谢靶向的全部治疗潜力将需要整合的、生物标志物驱动的策略，以考虑疾病特异性的代谢可塑性、生态位驱动的免疫抑制以及供体免疫细胞与残余恶性之间的动态代谢串扰。
