动态共价交联天然高分子水凝胶：构建策略、性能权衡及口服药物递送与组织修复

《Gels》：Dynamic Covalent-Crosslinked Natural Polymer Hydrogels: Construction Strategies, Property Trade-Offs, and Oral Drug Delivery and Tissue Repair

　　

将可逆共价键（如席夫碱键和二硫键）引入壳聚糖、透明质酸等天然高分子网络，已成为水凝胶领域的重要研究方向。该策略旨在调和物理交联凝胶强度有限与永久化学交联凝胶适应性差的矛盾。尽管动态共价网络、自愈合天然高分子水凝胶以及可注射口服或牙周材料均已分别得到综述，但这些主题往往被割裂处理。本文所针对的未解决问题是：在口腔耦合约束条件（包括唾液冲刷、咀嚼摩擦、局部pH/ROS/葡萄糖波动、所需滞留与降解周期以及可制造性）下，如何选择动态键并调控其交换动力学。因此，本综述聚焦于以天然高分子骨架构建的动态共价交联水凝胶，并评估三种主流键型：席夫碱键、二硫键和硼酸酯键。遵循"病理信号—键响应—性能权衡—场景匹配—转化瓶颈"的口腔特异性设计框架，考察其在牙周炎和口腔溃疡中的局部药物递送与组织修复应用，并仅将牙本质敏感和牙髓保护作为潜在延伸方向进行讨论。诊断传感、分子成像和受体介导靶向不在本综述的证据基础之内，故不作为已确立的应用加以声称。本综述总结了力学性能与动态功能之间的权衡规律，并识别了多网络调控、灭菌和临床转化方面的瓶颈。其附加价值在于将键化学与口腔特异性设计约束相联系，而非仅罗列水凝胶实例。

本文为叙述性综述，围绕动态共价交联天然高分子水凝胶的口腔局部药物递送与组织修复展开。文献检索于PubMed、Web of Science核心合集和Embase进行，检索截止日期为2026年9月24日，共获取约4550条记录，去重后约2950条，最终引用120篇文献。引言部分指出，天然高分子水凝胶长期面临物理交联强度不足与永久化学交联缺乏可重塑性的两难困境，而口腔的湿润、摩擦、pH波动及微生物复杂环境进一步放大了这一矛盾；动态共价键（DCBs）的引入为缓解该困境提供了策略，但现有综述往往将动态网络化学、自愈合水凝胶与口腔材料割裂讨论。为此，本文提出连接五个层面的口腔特异性设计框架：局部病理信号、动态键化学与交换动力学、宏观性能权衡、场景匹配以及转化约束。

第2章"动态共价键的类型与构建策略"首先明确分子可逆性不等同于宏观网络恢复，刺激触发的键断裂既可导致可逆网络松弛，也可导致永久性材料降解。随后分述三类主流键型。席夫碱键（亚胺键）由伯胺与醛基缩合形成，经甲醇胺中间体脱水，其形成与水解在水相中构成平衡而非自动完成或普遍无催化反应；构建路线包括胺基聚合物与氧化多糖直接交联、向缺乏伯胺的聚合物引入醛基、以及单组分接枝三条路径，胺/醛摩尔比、取代度、pH和温度决定凝胶化速率与交联密度。二硫键由两个硫醇氧化偶联形成，但须区分氧化交联形成、硫醇—二硫键交换、还原性断裂以及强氧化条件下硫过度氧化为磺酸类物种四种氧化还原过程，因此中等ROS或氧暴露不能描述为普遍的二硫键断裂触发因素；由于多数天然高分子缺乏足够游离硫醇，通常需经硫醇化改性，文中以透明质酸半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸和3-巯基丙酸修饰物为例，其硫醇pKa分别为7.0、7.4和8.1，在pH 7.4下分别于3.5 min内凝胶化、10 h内凝胶化或24 h内不凝胶，前两者储能模量约3300–3500 Pa。硼酸酯键由硼酸或硼酸酯基团与顺式-1,2-或1,3-二醇可逆络合形成，其形成取决于硼酸pKa、pH、二醇几何构型、离子强度和竞争溶质，构建路线包括复合交联、调节苯硼酸接枝率或引入吸电子取代基以调控表观pKa及葡萄糖响应、以及与氢键或席夫碱键等复合以改善抗溶胀性和力学稳定性。此外还简要介绍酰腙键和肟键作为辅助动态键，前者在酸性条件下形成与交换加速且水解稳定性常高于简单亚胺，后者水解稳定性高但无催化时交换缓慢。

第3章"动态共价交联天然高分子水凝胶的关键性能"从刺激响应行为与力学功能性质两个维度展开。3.1节指出DCB水凝胶的响应开关是动态键本身的断裂、交换或再形成，而非传统水凝胶的溶胀行为变化。pH响应部分强调应将其报告为测定的配方输出而非键类的固有属性，并区分唾液总体缓冲pH与病损局部微环境pH；文中引用健康牙龈、广泛性慢性龈炎和广泛性慢性牙周炎患者的非刺激唾液pH均值分别为7.06±0.04、7.24±0.10和6.85±0.11，致龋菌斑在葡萄糖挑战下可降至5.5以下甚至4以下，而直接玻璃微电极测量显示龈沟和牙周袋pH接近中性（均值6.92±0.03）且与龈炎或袋深无系统性关联，并指出锑电极在有机还原剂存在下读数可偏高1.5个pH单位。文中以苯硼酸接枝壳聚糖/聚乙烯醇/醛基封端PEG复合体系为例，pH由7.4降至6.5时模量降低、凝胶化减慢，累积胰岛素释放由约9%增至33%，pH 7.4下加入50 mM葡萄糖使模量降低，而3 mg/mL葡萄糖使胰岛素释放增至约43%。氧化还原响应部分指出硫醇氧化形成二硫键会增加网络密度，并强调还原性断裂、交换介导重塑与氧化降解须按证据背景标注，现有天然高分子实例确立的是氧化网络形成和组成依赖释放，而非普遍ROS断裂机制。酶介导降解部分说明其依赖天然高分子骨架可降解性与动态键的协同，涉及基质金属蛋白酶（MMP）、透明质酸酶和溶菌酶等，并强调酶对聚合物骨架的裂解应与动态共价键本身的直接酶响应相区分。葡萄糖响应部分强调必须指明葡萄糖隔室，区分血液、唾液、龈沟血和创面间质葡萄糖，并指出Zhao等所用50 mM和3 mg/mL的葡萄糖挑战浓度远高于实测唾液葡萄糖水平。3.1.5节比较单动态键与多动态键协同体系，指出新增动态键若替代静态交联或稀释总体交联密度则抗溶胀性和储存稳定性趋于恶化，而在既有网络上叠加正交动态网络则可在基本保持力学完整性的同时增加响应通道。3.2节讨论自愈合性能及其机理权衡，指出自愈合依赖无试剂的可逆断裂与自主再形成机制，但自愈合与粘附功能虽已在皮肤创面水凝胶中得到验证，却不足以确立口腔滞留能力；三类键的自愈合行为存在差异，且在固定总体交联密度下可逆活性越高自愈合效率越好但网络越松散。3.3节讨论可注射性与原位凝胶化，指出其源于动态共价网络的剪切变稀和触变行为，恢复动力学为配方特异性而非键类常数，并强调不应将氧化还原行为用作流变稳定性的独立预测指标。3.4节讨论体内降解行为，指出DCB水凝胶降解是聚合物基质酶解、动态键环境响应性解离以及体液溶胀冲刷三者耦合的复合过程，并指出体外测得降解周期与体内实际行为常出现偏差。3.5节总结核心性能权衡规则，明确涉及动态键交换动力学与网络交联密度两个不同变量：固定交联密度时较快键交换一般改善自愈合、响应性和可注射性而力学强度与稳定性趋于下降；固定交换化学时提高交联密度提高刚度和稳定性但减缓网络重排并可能钝化刺激响应；多动态键协同网络可部分解耦这两个变量。

第4章"口腔局部药物递送与组织修复应用"分场景论述。4.1节针对牙周炎局部干预，指出牙周袋内环境不应赋予固定碱性pH，应以临床袋内测量而非体外碱性生物膜条件界定配方测试pH；可注射动态共价水凝胶的剪切变稀特性使其可经细针注入袋底并原位凝胶填充不规则袋腔，但所引壳聚糖/氧化透明质酸体系分别在肝细胞癌模型和体外牙釉质再生环境中得到验证，未提供牙周病模型疗效证据。文中比较了多项在牙周炎模型中直接测试的水凝胶体系，包括氧化葡聚糖/苯硼酸功能化聚乙烯亚胺体系、硼酸酯交联苯硼酸改性透明质酸/聚乙烯醇体系、热敏壳聚糖物理凝胶、聚乙二醇二丙烯酸酯基牙龈蛋白酶可裂解肽模块体系，以及仅在体外表征的羧甲基壳聚糖/氧化透明质酸/Zn²⁺双动态键体系，并指出这些研究普遍缺乏与临床局部抗菌药的直接头对头比较且滞留性很少在类袋液体环境中定量；所引临床对照显示单次应用25%甲硝唑牙胶后24 h仅约半数采样位点袋内浓度高于敏感菌MIC50，36 h仅8%。4.2节针对口腔溃疡修复，区分复发性阿弗他溃疡、化疗诱导口腔黏膜炎、糖尿病相关溃疡和全层黏膜缺损等亚型，指出各亚型对材料的功能要求不同而不应合并判断疗效；并区分化学粘附与物理粘附机制，指出氧化多糖醛基与口腔黏膜表面蛋白氨基形成席夫碱键可使粘附由物理附着转为化学键合，而所引其他黏膜凝胶通过非动态共价机制实现滞留。文中还指出糖尿病相关口腔溃疡的直接口服证据目前来自全合成体系，天然高分子网络能否重现尚待检验，并以半乳糖氧化酶/过氧化氢酶级联策略为例说明其体内验证是在骨关节炎软骨再生模型中完成，其用于糖尿病口腔溃疡属基于机理的外推。4.3节将牙本质敏感和牙髓保护定位为潜在延伸方向，明确指出所引水凝胶基脱敏和牙髓保护体系均通过物理交联或超分子相互作用构建而非动态共价交联，故相关动态共价方案属前瞻性设计假设；并提出可信的牙本质小管封闭证据链应包括前驱体渗透深度与分布、凝胶化位置、水压封闭性、唾液流与热循环及刷磨下的封闭耐久性、与矿物质的相互作用以及牙髓相容性，并强调本体剪切变稀和注射器可注射性属宏观性质，不能据此确立对微米级小管的渗透。4.4节总结口腔场景适应规则，指出粘附性与响应性在分子层面常指向相反的化学设计，降解行为与治疗时程的匹配直接决定临床有效性，且动态键在真实口腔微环境中的稳定性是实现设计功能的前提。

第5章"口腔临床转化中的现有挑战与瓶颈"分析四类瓶颈。5.1节指出动态共价键的高环境敏感性既是其智能性核心来源也是口腔应用的最大短板，席夫碱键易受口腔酸碱波动干扰、硼酸酯键易受唾液游离糖竞争性结合破坏、二硫键易受氧化还原微环境波动影响；更深层问题在于评价体系与真实环境的脱节，并提出可用评价平台应明确流速、体积与更新间隔，采用代表人唾液酶活的液体相，以规定载荷、对偶面和循环次数的循环摩擦界定力学挑战，以规定范围内的pH循环界定化学挑战，并测定滞留时间、质量损失或降解动力学、模量变化、粘附强度随时间变化及药物释放曲线，同时明确记录失效模式。5.2节指出智能性能与口腔适应稳定性之间存在固有权衡，多数研究仍依赖经验试错，缺乏动态键参数与宏观性能之间的预测模型。5.3节指出灭菌对DCB水凝胶的影响为配方和工艺依赖性而非普遍破坏性，应先确定后处理验收标准再选择灭菌方法，并论及双前驱体包装、货架期受键可逆性限制、天然高分子原料批间差异以及药物—材料相容性等制造问题。5.4节提出口腔植入动态共价水凝胶的生物学安全评价应至少覆盖残留醛基、改性试剂与副产物、网络内残留未反应官能团、降解产物、重复黏膜暴露以及偶然吞咽六个方面，并指出产品定义应在设计阶段加以考虑，即以物理屏障为主要功能者可能走器械路径，而以局部释放药理载荷为主要功能者可能按药械组合产品管理。

第6章"结论与展望"总结指出，动态共价键修饰可改善传统天然高分子水凝胶和口腔医用材料局部滞留差、环境适应性有限和降解可控性不足等局限，可能支持其由被动防护向环境响应型局部治疗转变，但当前证据大多为临床前证据，精准诊断、受体介导靶向或临床优效性等主张尚未得到所讨论材料的支持。展望部分将四个方向按成熟度、可行性和风险组织为优先研究议程：优先级1为基础且紧迫的口腔特异性体外模型标准化；优先级2为近期可实现的口腔氧化还原响应性验证、以甲硝唑牙胶等临床对照为基准的滞留性评价以及溃疡亚型特异性性能评价；优先级3为中期假设驱动的牙本质定向设计六部分证据链检验；优先级4为较长期高风险方向，包括无外源交联剂的全天然体系、动态共价键与超分子相互作用的协同设计以及数据驱动的定量材料设计。