《Cells》：Immune Resistance and Anti-Tumor Immunity in the Ovarian Tumor Microenvironment
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卵巢癌是女性生殖系统致死性最高的恶性肿瘤之一，有效治疗手段有限。预计2026年美国新发约21010例、死亡约12450例。传统化疗与放疗对高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）疗效有限且毒性显著。HGSOC的卵巢肿瘤微环境（TME）由免疫抑制性调节性T细胞（Treg
卵巢癌是女性生殖系统致死性最高的恶性肿瘤之一，有效治疗手段有限。预计2026年美国新发约21010例、死亡约12450例。传统化疗与放疗对高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）疗效有限且毒性显著。HGSOC的卵巢肿瘤微环境（TME）由免疫抑制性调节性T细胞（Treg）、抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAM，含髓源性抑制细胞MDSC与M2亚群）共同塑造，形成刚性而复杂的免疫抑制网络；同时其中亦存在免疫 competent T细胞、M1型巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞等抗肿瘤组分。TME还受可溶性分子、细胞外基质（ECM）、血管结构及腹腔腹水影响，促进癌细胞向网膜播散并形成继发灶。本综述系统梳理HGSOC中异质性免疫细胞亚群及基质组分在促癌与抑癌中的双向作用，指出未筛选人群中单药免疫策略因TME复杂抑制性而疗效受限，并进一步讨论靶向TME的临床试验与联合治疗方向。对卵巢TME的深入解析将揭示新的免疫治疗与药物靶点，借助空间成像、空间转录组与空间蛋白组学等手段实现精准医学下的有效组合疗法，最终改善HGSOC总生存。
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引言
卵巢癌是妇科肿瘤死亡的首要原因。HGSOC因症状非特异、缺乏筛查手段，确诊多属晚期；铂类化疗初始有效，但迅速耐药并导致复发死亡。新兴治疗涵盖免疫检查点抑制剂（ICI）、树突状细胞（DC）疫苗、聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）、靶向治疗及过继性T细胞与NK细胞治疗。目前多数疗法未能显著改善总生存（OS），直至近期Mirvetuximab Soravtansine（靶向叶酸受体α，FRα）与帕博利珠单抗联合化疗方案获FDA批准，标志TME导向治疗起步。HGSOC TME由Treg、效应T细胞、巨噬亚群、NK细胞、可溶性因子、ECM、血管等交织成免疫抑制网络。综述进一步纳入γδ T细胞、不变NKT（iNKT）、固有淋巴样细胞（ILC）等低丰度群体，并探讨克服抑制机制的组合策略与空间生物标志物在精准医学中的价值。
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免疫细胞调控肿瘤微环境
2.1 T细胞调谐卵巢TME
CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度与生存期正相关。基于CD8+空间分布可划分为炎性（热）、排斥性与荒漠（冷）肿瘤；以21 CD8+ T细胞/mm2为阈值建立纯炎性、混合炎性、排斥、荒漠四类免疫表型，纯炎性预后最佳。Treg通过IL-10、TGF-β及细胞接触抑制免疫，FoxP3+在淋巴聚集处提示生存下降。耗竭CD8+ T细胞上调PD-1等抑制受体；除PD-1/PD-L1、CTLA-4外，LAG-3、TIGIT、TIM-3共表达提示深度耗竭，需联合ICI逆转。
2.2 γδ T细胞
γδ T细胞占循环T细胞1–10%，组织富集，MHC非依赖识别应激/转化细胞，经TCR或NKG2D等激活，释放穿孔素、颗粒酶、IFN-γ，具直接杀伤与免疫调节潜能，是工程化免疫治疗候选。
2.3 不变NKT细胞
iNKT表达-invariant TCR与CD1d，识别糖脂抗原，CD1d依赖杀伤肿瘤；分泌IFN-γ、IL-12等协调DC、NK与CTL，耗竭MDSC/TAM，体内稀少但可体外扩增用于过继治疗。
2.4 巨噬细胞在卵巢TME中的对立角色
TAM为HGSOC TME最大免疫群体，具可塑性：M1（CD86、pSTAT-1、IL-12）抗瘤，M2（CD163、CD206）促瘤并驱动EMT、ECM重塑与转移。MDSC经CXCR4/CXCL12轴富集，分泌PGE2、COX-2、IDO、ARG-1、VEGF抑制T细胞。炎性肿瘤髓样细胞呈抗原提呈与M1特征，排斥/荒漠肿瘤富集EMT与血管生成信号。
2.5 树突状细胞控制卵巢TME
DC数量少且多未成熟，需抗原、共刺激（CD40/CD80/CD86）与促炎因子（IFN-γ、IL-12）三信号激活。浆细胞样DC（pDC）趋化至肿瘤，分泌IDO，与早期复发及短PFS相关。DC疫苗（如α-DC-1）在复发患者显示安全与延长的OS信号。
2.6 NK细胞的重要性
卵巢患者NK数量与功能受损。CD56dim具细胞毒，CD56bright偏分泌；NKG2D识别MICA/B应激配体，但肿瘤可脱落MICA/B致NKG2D下调。NK经穿孔素/颗粒酶、ADCC（CD16）杀伤，CAR-NK为低GVHD风险的新方向。
2.7 固有淋巴样细胞
ILC1（TNF-α、IFN-γ）、ILC2（IL-4/5/15，PD-1高表达伴差生存）、ILC3（IL-17/22）共同塑造腹水免疫景观。
2.8 肿瘤相关中性粒细胞（TAN）
N1抗瘤（CXCL9/10、IL-12），N2促瘤（VEGF、TGF-β、IL-10）。中性粒细胞胞外诱捕网（NET）经NE/MPO/PAD4形成，招募IL-10+ B细胞、扩增Treg、助肿瘤黏附播散并介导化疗耐药。
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卵巢TME其他组分
3.1 细胞外基质
ECM（胶原、蛋白聚糖、层粘连蛋白）经整合素传递力学信号，异常沉积增刚度，TGF-β驱动重塑，助侵袭转移。
3.2 癌相关成纤维细胞（CAF）
CAF由TGF-β激活，分S1–S4亚群；CAF-S1高表达CXCL12β，免疫抑制并招引Treg，压缩微血管、屏障给药并诱导铂耐药（Wnt/β-catenin、谷胱甘肽代谢）。
3.3 癌相关内皮细胞与血管生成
缺氧稳定HIF-1α，上调VEGF-A/FGF/PDGF，贝伐珠单抗阻断VEGF-A已成一线靶向。
3.4 癌相关间皮细胞（CAM）
CAM本为屏障，却分泌IL-6、FGF、LPA助腹膜种植与耐药；单细胞分群提示特定间皮/肌成纤维表型预后不良。
3.5 癌相关脂肪细胞（CAA）
网膜脂肪分泌瘦素、IL-6、IL-8、CCL5，经STAT3/FABP4增强脂质摄取、增殖与化疗耐药。
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卵巢癌新治疗策略
4.1 免疫检查点抑制剂
ICI在多数卵巢癌单药有限；KEYNOTE-B96后帕博利珠单抗±透明质酸酶联合紫杉醇（±贝伐珠单抗）获批用于PD-L1 CPS≥1铂耐药患者。
4.2 靶向TAM
以CSF-1R、CCL2、CD11b、TREM-1为支点重极化M2→M1。
4.3 DC免疫治疗
自体DC负载抗原回输，联合ICI增敏。
4.4 抗血管生成
贝伐珠单抗联合铂疗及PARPi（如olaparib）用于HRD阳性维持。
4.5 PARPi
奥拉帕利、尼拉帕利等利用HRD致死，获批一线/复发维持。
4.6 抗体偶联药物（ADC）
Mirvetuximab Soravtansine靶向FRα，SORAYA/MIRASOL验证疗效。
4.7 其他TME靶点
Relacorilant增敏化疗；NI-1801（MSLN×CD47双抗）联合PD-1显生存信号；BCA101双阻EGFR/TGF-β；靶向CAF、ECM、MSLN在研。
4.8 T/NK细胞功能增强
CAR-T（如MSLN分泌PD-1纳米抗体）与CAR-NK早期临床，旨在突破实体瘤浸润与耗竭。
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展望
HGSOC TME呈现多层免疫抑制：细胞可塑性、ECM屏障、血管异常、抗原丢失与代谢重编程并存。单药难破局，联合治疗需明确时序与人群。空间成像、空间转录组/蛋白组可解析免疫生态位、CD8密度、DC成熟度与PD-L1空间共定位，将冷肿瘤重编程为热肿瘤。纳米递送与溶瘤病毒有望增效并减毒，最终实现基于生物标志物的精准联合免疫干预。
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