《Cells》：Natural Products for Pancreatitis: Recent Advances, Molecular Mechanisms and Therapeutic Prospects
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胰腺炎是一种高发的消化系统异质性疾病，其核心病理表现为胰腺渗出性水肿与腺泡细胞坏死。临床上其发病受氧化应激、炎症信号失调、自噬障碍及凋亡异常等多重机制交织驱动，目前仍缺乏可改变疾病进程的靶向药物。近年来，天然产物因具备化学多样性、多靶点作用及相对低毒的特性，成
胰腺炎是一种高发的消化系统异质性疾病，其核心病理表现为胰腺渗出性水肿与腺泡细胞坏死。临床上其发病受氧化应激、炎症信号失调、自噬障碍及凋亡异常等多重机制交织驱动，目前仍缺乏可改变疾病进程的靶向药物。近年来，天然产物因具备化学多样性、多靶点作用及相对低毒的特性，成为胰腺炎防治的重要候选方向。研究人员系统梳理了生物碱、醌类、萜类、黄酮、酚类及苷类等活性成分，依据其分子靶点与通路进行归类，阐释其在调控活性氧（ROS）、核因子κB（NF-κB）、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3） inflammasome、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）及AMP活化蛋白激酶（AMPK）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等网络中的药理基础。进一步，研究人员批判性地评估了植物源化合物的理性工程与递送优化策略，为胰腺炎新型治疗范式与候选药物开发提供机制概念与转化依据。
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Introduction
胰腺炎以胰酶异常激活引发自身消化、炎症因子释放及微循环障碍为核心特征，分为急性胰腺炎（AP）与慢性胰腺炎（CP）。AP起病急骤，表现为上腹痛与血清淀粉酶、脂肪酶升高；CP以反复疼痛及内分泌、外分泌功能永久受损为特点，并可进展为糖尿病、脂肪泻乃至胰腺癌。全球AP发病率呈上升态势，胆源性为主，酒精性与高甘油三酯性次之。现行临床管理以液体复苏、早期肠内营养、疼痛控制、内镜取石及必要时引流或清创为支撑，无获批疾病修饰药物。天然产物涵盖植物、微生物及海洋来源活性代谢物，凭借抗炎、抗氧化与通路调节潜力，正从经验用药转向机制驱动的药物发现。
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Signaling Pathways Implicated in the Pathogenesis of Pancreatitis
2.1 Oxidative Stress Pathway
酒精、高脂饮食与胆石触发腺泡细胞色素P450 2E1（CYP2E1）与NADPH氧化酶（NOX）活化，产生过量ROS，突破谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）与谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）防御体系，引致线粒体损伤、脂质过氧化与DNA损伤。ROS作为信号分子激活NF-κB与MAPK，放大IL-6、IL-1β、TNF-α释放，并形成氧化还原正反馈。Nrf2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2）功能受损进一步加剧氧化负荷；硫氧还蛋白1（Trx1）与二硫键应激独立参与炎症放大。黄酮与多酚可通过直接清除ROS及激活Nrf2/ARE通路减轻损伤。
2.2 Inflammatory Pathways
坏死腺泡释放高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等损伤相关分子模式（DAMPs），联合肠道菌群移位病原相关分子模式（PAMPs）激活Toll样受体4（TLR4），经MyD88与TRIF分支活化NF-κB与STAT3，驱动细胞因子风暴、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成及焦亡。NLRP3 inflammasome组装促进IL-1β成熟，推动局部坏死向全身炎症反应综合征（SIRS）与多器官衰竭演进。萜类与生物碱可同时干预TLR4、NF-κB、MAPK与NLRP3节点。
2.3 Autophagy
自噬——溶酶体轴维护腺泡稳态。胰腺炎中自噬流在溶酶体降解环节受阻，LAMP-2缺陷致空泡蓄积、胰蛋白酶原异常激活。酒精与高脂分别通过脂滴累积、AMPK异常及线粒体功能障碍抑制有效清除。天然苷类与酚类经AMPK/mTOR恢复LC3-II/I比值、降低p62，重建流式清除；但干预须以恢复溶酶体降解完整性为前提，而非单纯增强自噬体形成。
2.4 Apoptosis
腺泡死亡受线粒体内源、死亡受体外源及内质网（ER）应激三条通路调控。钙超载、ROS与酶原早活启动Caspase级联；轻症以凋亡限炎，重症因ATP耗竭转为坏死与DAMP泄漏。醌类与生物碱调节Bcl-2家族、Caspase-3及PI3K/Akt，促使有序程序性死亡、抑制坏死扩散。
2.5 Other Factors
ER钙库经IP3R、RyR与Orai1通道失控释放，持续钙超载激活NFAT与NF-κB；未折叠蛋白反应（UPR）经PERK/CHOP放大凋亡。遗传变异涉及PRSS1、SPINK1、CTRC、CFTR、CLDN2及KRAS，驱动自消化、蛋白错误折叠、导管屏障失效与纤维化。重症状态下肠道菌群紊乱经TLR4加剧全身炎症，大黄素类可修复肠屏障。
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Application of Natural Products in the Prevention and Treatment of Pancreatitis
3.1 Alkaloids
小檗碱经下调NF-κB与JNK缓解β细胞与胰腺炎症；苦参碱/氧化苦参碱抑制MAPK/NF-κB改善肠肺远隔损伤；椭圆碱协同抑IL-17A与TNF-α；吴茱萸碱经CGRP调控MAPK/NF-κB；辣椒素经TRPV1与PPARγ减炎。
3.2 Quinones
大黄素抑制NLRP3、VDAC1、Caspase-1并螯合金属离子；紫草素阻NF-κB并调菌群；丹参酮IIA经Nrf2/HO-1与IL-6/JAK2/STAT3极化巨噬细胞；胡桃醌展现Pin1抑制与 ferroptosis诱导潜力，纳米载体可破生物利用度瓶颈。
3.3 Terpenoids
雷公藤内酯抑制STAT3磷酸化但具肝毒；芍药苷靶向TMEM16A钙激活氯通道护肾肺；甘草酸结合HMGB1、经Keap1/Nrf2/HO-1抗铁死亡；青蒿素与穿心莲内酯分别介入铁死亡与KRAS信号。
3.4 Flavonoids
黄芩素、槲皮素、木犀草素与杨梅素共同抑制MAPK/ERK、NF-κB及NLRP3，激活Nrf2/HO-1，改善肠屏障与代谢重编程，将坏死倾向重导向安静凋亡。
3.5 Phenols
白藜芦醇经SIRT1-FOXO1增强自噬与微循环；姜黄素激活Nrf2并抑TGF-β1/Smad抗纤维化；咖啡酸阻NET与GSDMD焦亡；没食子酸与EGCG清除ROS、抗CYP2E1介导酒精损伤。
3.6 Glycosides Natural Products
人参皂苷Rb1经PI3K/Akt与ERS减负；三七皂苷R1借菌群短链脂肪酸修屏障；黄芪甲苷IV抑TLR4/MyD88/NF-κB并外泌体递miR-146a-5p；芦丁提升SOD/CAT对抗酒精氧化损伤。
3.7 Other Miscellaneous Compounds
大蒜素与DADS抑NF-κB与ER应激；茶多酚阻MAPK磷酸化；番茄红素经AMPK自噬降STAT3；虾青素激活Nrf2、抑Beclin1-Slc7a11复合体减轻铁死亡。
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Preclinical Advances in Natural Product-Based Prevention and Treatment of Pancreatitis
纳米载体、水凝胶、微针贴片及工程益生菌提升胰腺靶向与口服生物利用度。慢性胰腺炎部分核心转向胰腺星状细胞（PSC）活化与TGF-β1/SHH轴纤维化阻断，黄芩苷、大黄酸、白藜芦醇与姜黄素具抗纤维化雏形。未来依赖AI筛选、肠—胰轴定位释放及类器官个体化验证。挑战集中于低溶解度、提取标准化不足与临床RCT缺失，需网络药理学与亲和探针明确核心靶点子集。
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Conclusions
胰腺炎缺靶向药，天然产物以多靶点低毒成为支撑性候选。从单分子验证走向机制—工程—临床闭环，需结合网络药理、递送创新、肠胰轴研究与严谨前瞻试验，方能推动安全有效的下一代胰腺炎治疗策略。
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