《Cells》：BORIS in Hormone-Driven Cancers: Epigenetic Reprogramming, Transcriptional Plasticity, and Therapeutic Implications
激素驱动型癌症，包括前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌，是癌症相关死亡的主要原因之一。靶向雄激素受体（androgen receptor, AR）以及雌激素受体/孕激素受体（oestrogen receptor/progesterone receptor, ER/PR）信号传导的内分泌治疗（endocrine therapies）已改善患者结局，但通过绕过受体依赖性的遗传和表观遗传机制（epigenetic mechanisms）所产生的获得性耐药（acquired resistance）仍是主要挑战。BORIS（Brother of the Regulator of Imprinted Sites）是CTCF（CCCTC-binding factor）旁系同源物（CTCF paralogue），作为一种生殖系限制性调控因子（germline-restricted regulator），在癌症中通过启动子低甲基化（promoter hypomethylation）、p53缺失（p53 loss）以及CTCF介导的抑制丧失（loss of CTCF-mediated repression）而异常再激活。一旦表达，BORIS占据CTCF位点，与CTCF发生置换或共占（displacing or co-occupying），并通过SRCAP介导的H2A.Z沉积（SRCAP-mediated H2A.Z deposition）将成簇位点（clustered sites）重编程为替代转录起始位点（alternative transcriptional start sites），激活维持增殖和治疗抵抗（therapeutic resistance）的生殖系基因（germline genes）。BORIS表达与卵巢癌和子宫内膜癌的不良预后（poor prognosis）相关，与乳腺癌中的ER/PR水平相关，并与前列腺癌中的Gleason评分（Gleason score）相关。BORIS在卵巢癌中抑制AR信号传导，并在子宫内膜癌中与受体表达呈负相关（inversely correlates）。其癌症-睾丸抗原（cancer-testis antigen, CTA）特性使BORIS成为免疫治疗靶点（immunotherapy target），并已在乳腺癌模型中证实临床前疫苗疗效（preclinical vaccine efficacy）。该综述综合疾病特异性证据，将BORIS定位为转录重编程（transcriptional reprogramming）和内分泌抵抗（endocrine resistance）的驱动因素，识别当前知识空白（knowledge gaps），并讨论靶向该通路的转化意义（translational implications）。
1. Introduction（引言）
激素驱动型癌症主要包括前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌，是全球肿瘤发病和死亡的重要来源。AR在前列腺癌中发挥核心作用，ER和PR参与乳腺癌及妇科恶性肿瘤的发生发展。内分泌干预手段包括雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）、AR拮抗剂、抗雌激素治疗、芳香化酶抑制剂和选择性ER降解剂（selective ER degraders, SERDs），但获得性耐药仍是主要临床难题，例如前列腺癌向去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）进展及部分肿瘤发生神经内分泌谱系转换，ER阳性乳腺癌亦存在原发或获得性耐药。除受体配体结合域突变、基因扩增、可变剪接及旁路信号激活外，非突变性表观遗传重编程（non-mutational epigenetic reprogramming）日益被视为癌症进展和治疗抵抗的重要标志。BORIS/CTCFL作为CTCF旁系同源物，是该表观遗传耐药图景的关键贡献者。CTCF与BORIS共享近乎相同的DNA结合域，可识别相同DNA序列，但因N端和C端结构差异而具有不同发育功能和表达模式；BORIS至少存在23种异构体并分为六个功能亚家族（sf1–sf6）。正常生理中BORIS表达局限于男性生殖系，在精子发生中参与表观遗传重编程，而体细胞中其转录通过三个替代启动子（A、B、C）相关抑制机制维持沉默。癌症中启动子低甲基化、p53突变或缺失、CTCF突变或单倍不足可解除沉默，使BORIS占据共享CTCF结合位点，置换或共占CTCF，重塑染色质结构并激活沉默的致癌基因和生殖系特异转录网络，促进增殖、侵袭和治疗抵抗。该综述聚焦BORIS在前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌中促进表观遗传重编程和内分泌治疗抵抗的证据，以及其与激素受体信号网络的相互作用。
2. BORIS: Structure, Expression and Cancer Reactivation
BORIS基因位于染色体20q13.2，该区域在多种癌症中频繁扩增。BORIS与CTCF的DNA结合域（DNA-binding domain, DBD）氨基酸一致性约74.1%，而N端和C端结构域一致性低于15%，提示辅因子互作差异构成功能差异基础。CTCF N端参与cohesin介导的染色质环挤出，而BORIS缺乏该功能；BORIS占据共享位点可能削弱CTCF依赖的边界功能，改变拓扑关联结构域（topologically associating domain, TAD）组织，使原本绝缘的增强子-启动子连接异常激活。BORIS C端具有不同的蛋白-蛋白互作和翻译后修饰位点；与CTCF可招募组蛋白乙酰转移酶复合物或共抑制因子不同，BORIS缺乏这些抑制性互作，反而招募染色质开放机器。在hTERT启动子处，CTCF结合抑制转录，而BORIS占据同一位点可对抗CTCF介导的抑制并激活hTERT转录。BORIS结合后可招募染色质重塑因子SRCAP，促使经典组蛋白H2A被组蛋白变体H
2A.Z替换，使CTCF结合位点侧翼核小体呈现更开放状态并激活替代启动子。但BORIS并非普遍激活因子，其作用依赖基因组环境；在类人猿特异性SVA转座元件处主要作为转录抑制因子并与DNA和组蛋白甲基化机器协同，在高分级浆液性卵巢癌中亦可结合AR启动子并抑制转录。因此，BORIS可依基因座、染色质景观、互作辅因子和细胞类型特异性调控网络而表现为激活因子或抑制因子。
3. Physiological Expression, Germline Function and Somatic Silencing
BORIS正常仅表达于男性生殖细胞，在精子发生中参与父源基因组表观遗传重编程，其激活与早期配子发生中甲基化标记的去除和重建相关，表达高峰见于未分化精原细胞和减数分裂后精细胞。BORIS与组蛋白甲基转移酶PRMT7协同，在男性生殖细胞中促进IGF2/H19印记控制区的从头DNA甲基化；体细胞中这些印记标记由CTCF保护，CTCF在母源等位基因上作为绝缘子阻止IGF2表达。BORIS还可诱导多种体细胞中被CTCF抑制的睾丸特异基因，包括参与减数分裂和精子发生的Gal3st1、SPANX-N和Prss50；BORIS敲除雄性小鼠表现为睾丸缩小、精子生成缺陷和精子发生延迟。除男性生殖系外，BORIS也在人卵母细胞、卵巢及多种胎儿组织中检出，提示其可能参与卵子发生中的减数分裂。BORIS的生殖系限制性表达及其调控的睾丸特异基因网络构成其作为癌症-睾丸抗原（cancer-testis antigen, CTA）的生物学基础；CTA表达与癌变和化疗耐药相关，可作为预后标志物和免疫治疗靶点。体细胞中BORIS通过CpG甲基化、p53介导抑制和CTCF介导的TAD组织等机制沉默；癌症中启动子去甲基化、p53突变/缺失及CTCF体细胞突变或单倍不足（子宫内膜癌中最常见）可解除这些抑制，形成有利于BORIS再激活的表观遗传环境。作者提出BORIS再激活可能与内分泌抵抗出现阶段相吻合，并可能既是治疗抵抗相关表观遗传重编程的产物，也是其积极贡献者。
4. Mechanisms of BORIS-Driven Transcriptional Reprogramming
4.1. BORIS and CTCF at Shared Binding Sites and Chromatin Boundaries
BORIS与CTCF并非简单竞争。全基因组研究表明，CTCF结合位点可分为单CTCF目标位点（1xCTSs）和成簇位点（2xCTSs）；前者仅含一个CTCF基序并由CTCF单独结合，后者含两个或更多成簇CTCF基序，在表达BORIS的生殖细胞和癌细胞中可由CTCF和BORIS共同占据或由BORIS单独占据。共占的2xCTSs显示更强的CTCF和BORIS ChIP-seq信号，支持协同而非单纯竞争模型。由于BORIS缺乏cohesin招募所需N端序列，其在共享位点的占据不能支持CTCF介导的染色质绝缘功能，CTCF被BORIS替换可能导致TAD边界破坏。TAD边界破坏可通过重排增强子-启动子接触致病；癌症中可由边界元件基因组重排或突变引起，而BORIS被认为通过改变CTCF占据而非序列缺失以非突变机制破坏边界功能，因此可能可逆并具治疗靶向性。在FTSECs中BORIS表达增加数百个位点的CTCF占据；在神经母细胞瘤中BORIS占据增加而CTCF结合不变。BORIS在治疗抵抗中重塑调控染色质架构的证据来自ALK突变、MYCN扩增神经母细胞瘤：对ALK抑制耐药伴随MYCN表达丢失和BORIS过表达，耐药细胞特异性BORIS峰多数与CTCF结合位点共定位，而多数CTCF峰在敏感和耐药细胞间共享；SMC1A HiChIP显示的BORIS依赖染色质互作与新形成超级增强子相关，驱动部分前神经转录因子异位表达，BORIS敲低可部分恢复ALK抑制敏感性。
4.2. Reprogramming of CTCF Binding Sites into Alternative Transcriptional Start Sites
BORIS促进致癌转录的关键机制之一是将转录不活跃的CTCF结合位点转化为从头启动子。BORIS表达后，基因间和内含子CTCF结合位点被表观遗传重编程为活跃转录起始位点，重现癌细胞中生殖系特异转录程序。BORIS在成簇CTCF位点通过直接蛋白-蛋白互作招募SRCAP，促进位点侧翼核小体中经典H2A替换为H
2A.Z，形成更开放染色质环境，促进RNA聚合酶II（RNA polymerase II, Pol II）及额外转录因子招募。因而原本失活的CTCF结合位点获得启动子活性，并获得H
2A.Z、H3K4Me3、H3K27Ac及CAGE-seq信号等活跃转录相关修饰和转录起始活性。BORIS介导的转录输出广泛，可激活CTA、长链非编码RNA、假基因和转座元件；在胚胎和卵巢癌细胞中BORIS结合hTERT第一外显子并激活其表达，促进干细胞样状态，而正常体细胞中CTCF结合该位点抑制hTERT。BORIS重编程的CTCF结合位点及随后激活的转录网络由肿瘤细胞染色质景观和细胞类型特异性调控环境决定。
4.3. BORIS and Hormone Receptor Regulation
前述染色质重塑机制可通过直接和间接方式影响激素受体信号，且效应随肿瘤类型和疾病阶段而异。间接上，CTCF参与维持调控激素受体转录活性的染色质架构；直接上，BORIS可结合激素受体基因启动子并调节其转录。在高分级浆液性卵巢癌中，BORIS敲除的全基因组研究识别AR为BORIS相关调控网络中的主要转录因子，ChIP显示BORIS在AR启动子处直接抑制AR转录，并延伸至FN1、FAM129A和CD97等与化疗耐药、转移和不良预后相关的AR靶基因。除AR外，OVCAR3转录组分析识别PI3K-Akt信号为第二主要通路，并与细胞运动和细胞外基质组织相关，FGFR1、VEGFA、WNT9A和FZD4为额外BORIS相关基因。间接上，BORIS可能通过改变共享结合位点的CTCF占据介导激素受体信号；ER阳性乳腺癌中，染色质区室边界处CTCF占据降低是活跃ER信号和内分泌抵抗状态的共同特征，雌二醇诱导的动态区室显示ERα结合增强伴CTCF结合降低，他莫昔芬耐药乳腺癌细胞中ER结合位点和CTCF结合锚点处三维染色质互作广泛改变。总体而言，这些机制导致干性和自我更新诱导、侵袭和运动增强、激素受体串扰、靶位点染色质重塑以及生存/免疫识别改变等下游功能程序和表型改变。
5. BORIS in Hormone-Driven Cancers: Disease-Specific Evidence
5.1. Ovarian Cancer
卵巢癌为异质性恶性肿瘤，本节聚焦高分级浆液性癌（high-grade serous carcinoma, HGSC），其多数死亡由此亚型导致，被认为起源于输卵管分泌上皮细胞（fallopian tube secretory epithelial cells, FTSECs）。HGSC中TP53突变率约96%，伴广泛基因组不稳定和整体DNA低甲基化，构成有利于BORIS再激活的表观遗传状态。BORIS在多数上皮性卵巢癌中表达，其再激活与启动子特异性和整体DNA低甲基化相关；BORIS高表达与晚期和不良预后显著相关。卵巢癌中BORIS异构体谱与生殖系组织不同：低甲基化卵巢肿瘤中，正常卵巢组织检测不到的sf1亚家族与sf2一起激活，sf2和sf6与CTCF表达比值升高，提示卵巢癌BORIS再激活由异构体特异性启动子去甲基化驱动而非整个基因座一致激活；sf1的肿瘤限制性表达及正常组织缺失提示其作为微创活检生物标志物的潜力。Hillman等在FTSECs中表达BORIS，发现其显著增强细胞运动和侵袭，转录组分析显示脂肪酸代谢、TNF信号、细胞迁移和ECM-受体互作等癌症相关基因网络改变；BORIS驱动侵袭的关键下游介质为GALNT14，BORIS诱导GALNT14表达，而GALNT14敲低显著减弱BORIS诱导的细胞运动和侵袭。ChIP-seq显示FTSECs中BORIS表达伴随数百个基因组位点的从头和增强CTCF占据，许多对应包括GALNT14在内的转录激活靶基因，提示BORIS在卵巢癌前驱细胞中重塑CTCF cistrome而非简单置换CTCF。OVCAR3中全基因组敲除和敲低实验识别130个差异表达BORIS靶基因，网络富集分析显示AR为该网络主要调控因子之一；BORIS敲低导致AR表达升高，并上调FN1、FAM129A和CD97，表明BORIS主动抑制AR及其转移相关下游靶基因。343例卵巢癌患者公共表达数据支持该调控轴的临床相关性。此外，BORIS表达与NANOG、OCT4、SOX2等干性因子及癌症干细胞标志物CD44和hTERT相关，提示BORIS表达细胞富集干样特性并可能促进化疗耐药和复发；BORIS驱动的hTERT激活将BORIS与端粒酶再激活和细胞永生化联系起来。
5.2. Breast Cancer
乳腺癌是全球最常见女性恶性肿瘤，约70–80%病例表达ERα和/或PR，属于激素依赖性癌症。免疫组化显示>70%乳腺肿瘤样本检测到BORIS表达，BORIS高表达与ERα和PR表达升高显著相关；BORIS可诱导乳腺癌细胞PR基因表达，提示其增强激素受体依赖转录程序。乳腺癌患者白细胞中可检测BORIS蛋白而健康对照未检出，提示其作为外周血早期检测标志物的潜力。BORIS在乳腺癌细胞中的功能后果具有亚型依赖性：在侵袭性乳腺癌细胞中，BORIS沉默降低hTERT、多能转录因子NANOG、OCT4、SOX2和BMI1以及癌症干细胞标志物ABCG2、CD44和ALDH1表达，并降低成球能力，提示BORIS维持侵袭性疾病的癌症干细胞程序；相反，在非侵袭性ER阳性MCF-7细胞中，BORIS沉默诱导EMT基因特征、获得CD44+/CD24?癌症干细胞表型、增加hTERT表达并增强细胞存活，提示BORIS在非侵袭性ER阳性乳腺癌细胞中限制而非促进干性。siRNA介导的BORIS敲低可诱导乳腺癌细胞选择性凋亡而不影响正常乳腺上皮细胞，确立BORIS为功能存活因子和潜在治疗靶点。总体而言，BORIS在多数激素受体阳性乳腺肿瘤中作为表观遗传调控因子，其表达与ERα和PR水平正相关并在侵袭性疾病中维持癌症干细胞程序；但直接连接BORIS与乳腺癌内分泌治疗抵抗的实验证据仍缺乏。
5.3. Endometrial Cancer
子宫内膜癌起源于子宫内膜上皮，多数为I型子宫内膜样癌，属激素驱动亚型，持续雌激素刺激通过ERα和PR信号驱动增殖。Risinger等首次系统表征子宫癌中BORIS表达，发现 uterine cancer 样本中BORIS表达高发，确立子宫内膜癌为BORIS再激活一致特征。Hoivik等最全面地表征子宫内膜癌中BORIS表达和启动子甲基化，涵盖前驱病变、原发肿瘤和转移样本；亚硫酸氢盐测序显示BORIS启动子甲基化从前驱病变到原发肿瘤再到转移病灶逐步丢失，且该甲基化丢失与BORIS mRNA表达在各疾病阶段呈负相关，提示BORIS启动子去甲基化随疾病进展逐渐增加。BORIS高表达与非子宫内膜样组织学、高肿瘤分级以及原发队列和TCGA验证数据中无复发生存和总生存降低显著相关，符合BORIS作为子宫内膜癌表观驱动基因的作用。原发子宫内膜肿瘤中BORIS高表达与ESR1、PGR和AR mRNA下调显著相关，显示BORIS与激素受体基因表达呈负相关；该模式与卵巢癌中BORIS在AR启动子的抑制角色一致。PR表达丢失是子宫内膜肿瘤逃逸孕激素介导生长抑制并产生孕激素治疗抵抗的已知机制；BORIS与PR表达负相关提出BORIS可能通过表观遗传沉默PR参与该过程，但该假设尚未在子宫内膜癌细胞中直接验证。
5.4. Prostate Cancer
前列腺癌是男性最常见恶性肿瘤和癌症死亡主要原因之一，疾病进展以初始依赖AR信号后出现去势抵抗为特征。Cheema等提供前列腺癌中BORIS最全面的原发证据，检查前列腺癌患者组织样本，发现BORIS蛋白在前列腺癌组织中检测到而匹配良性前列腺上皮中缺失，证实其癌症特异性；免疫组化显示BORIS表达与Gleason评分和病理肿瘤分期显著正相关，将BORIS水平与肿瘤分级、侵袭性和转移潜能直接联系。这些观察确立BORIS为前列腺癌癌症特异性标志物，提示其可能贡献于高分级疾病的侵袭性表型，但其功能机制尚未在前列腺癌细胞模型中直接研究。Hoffmann等检查前列腺和膀胱癌细胞系及组织样本中BORIS表达，多数前列腺癌细胞系中BORIS表达较正常前列腺组织未显著升高；但部分个体前列腺肿瘤样本显示BORIS表达轻度升高并伴启动子低甲基化，符合甲基化依赖再激活机制。为检验DNA甲基化是否维持BORIS沉默，前列腺癌细胞系经5-aza-2′-deoxycytidine处理，该DNA去甲基化剂去除CpG位点甲基并恢复沉默基因表达，结果显著诱导BORIS表达，提示DNA甲基化在前列腺上皮细胞中维持BORIS沉默并说明去甲基化剂可再激活BORIS。
6. Clinical and Translational Implications
6.1. BORIS as a Biomarker in Hormone-Driven Cancers
BORIS作为激素驱动癌症临床标志物的潜力不仅在于指示异常表观遗传调控，还在于其主动调节激素受体信号并可能预测内分泌治疗反应。BORIS与激素受体表达的负相关已在子宫内膜癌和卵巢癌中报道：子宫内膜癌中BORIS高表达与ERα、PR和AR低表达相关，卵巢癌中BORIS敲低上调AR表达。这提示BORIS可能作为激素受体丢失的特异性指标，而激素受体丢失是前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌内分泌治疗抵抗的标志。若前瞻性确认，诊断或治疗前BORIS高表达可帮助识别不太可能从内分泌治疗获益的患者。作为预后标志物，最稳健证据来自卵巢癌和子宫内膜癌：卵巢癌中BORIS/CTCF表达比高与晚期、无进展生存和总生存降低显著相关；采用BORIS/CTCF比值比单独BORIS更具机制意义，因为CTCF通常维持三维染色质组织并调控激素受体基因表达。子宫内膜癌中BORIS高表达与非子宫内膜样组织学、更高分级及原发队列和TCGA数据中更差的无复发生存和总生存相关；BORIS启动子甲基化从前驱病变到原发肿瘤再到转移病灶逐步丢失，提示其可作为疾病进展的分子追踪工具。DNA甲基化可通过亚硫酸氢盐测序在循环游离DNA（cell-free DNA, cfDNA）中检测，BORIS启动子甲基化状态有潜力作为非侵入性液体活检标志物，但其能否可靠预测临床进展或内分泌抵抗出现仍待研究。乳腺癌患者外周血白细胞中可检测BORIS而对照不可检测；前列腺癌中BORIS相对良性前列腺组织严格癌症特异并与Gleason评分和肿瘤分期相关。这些发现支持BORIS在这些恶性肿瘤中的诊断和预后作用，但需大规模前瞻性验证。
6.2. BORIS as a Cancer-Testis Antigen Immunotherapy Target
BORIS的CTA特征使其成为有吸引力的免疫治疗靶点。生理条件下BORIS表达限于生殖细胞且正常体细胞完全缺失，但在包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和子宫内膜癌在内的多种恶性肿瘤中异常再表达。由于严格肿瘤限制性表达，BORIS被纳入美国国家癌症研究所癌症疫苗靶抗原优先列表。BORIS导向免疫治疗临床前证据主要来自乳腺癌模型：表达缺乏DNA结合域修饰BORIS蛋白的治疗性疫苗在侵袭性4T1小鼠乳腺癌模型和13,762大鼠乳腺癌模型中显示强效抗肿瘤活性，疫苗给药显著减少肿瘤生长，约50%治疗动物完全消退，再挑战实验显示持久免疫记忆。值得注意的是，尽管BORIS表达仅局限于实体瘤内小部分癌症干细胞，疫苗仍高效；这与BORIS沉默在癌症干细胞中触发衰老和细胞死亡的数据一致，提示选择性免疫清除BORIS表达癌症干细胞足以抑制整体肿瘤生长。73项CTA疫苗试验系统综述和荟萃分析报告汇总客观缓解率13%、疾病控制率39%，静脉给药和树突状细胞疫苗平台结局更优。BORIS靶向疫苗尚未在激素驱动癌症中进入临床试验，主要障碍是BORIS至少编码23种剪接变体且在不同癌症中表达谱高度异质；下一代疫苗需靶向临床相关致癌BORIS异构体共享的保守抗原区域，同时严格避免与精母细胞生理性生殖系表达交叉反应。
6.3. Targeting the BORIS-Dependent Chromatin Programme
除免疫治疗外，BORIS依赖染色质程序是内分泌抵抗激素驱动癌症的合理治疗靶点。目前无直接BORIS抑制剂，靶向其下游染色质调节因子和信号通路可能提供替代策略。一个有希望靶点是SRCAP/H
2A.Z染色质重塑通路：BORIS招募SRCAP复合物至成簇CTCF结合位点，促进组蛋白变体H
2A.Z掺入并形成开放染色质环境以促进替代转录起始；阻断SRCAP活性可干扰这些BORIS驱动染色质改变，但目前无特异性靶向SRCAP的药理学药物。BORIS调控区域富集H3K27Ac和H3K4Me3等活跃组蛋白标记，使其成为BET溴结构域抑制剂潜在靶点；这些小分子抑制BRD4与乙酰化组蛋白结合，破坏活跃增强子和致癌启动子处转录延伸。在CRPC中，EZH2和BET蛋白双重抑制通过抑制c-MYC和NF-kB信号显示鼓舞人心的临床前疗效，而BORIS驱动染色质重塑同样激活广泛致癌转录网络，该联合策略可能在BORIS表达的内分泌抵抗肿瘤中相关，但BORIS与前列腺癌中c-MYC或NF-kB激活的直接机制联系仍待实验验证。DNA去甲基化剂如5-azacitidine和decitabine亦相关：5-aza-2′-deoxycytidine处理显著再激活前列腺癌细胞系中BORIS表达，提示其与内分泌治疗联用需考虑安全性，因为这些药物可能无意中再激活BORIS并加速治疗抵抗。卵巢癌中BORIS活性与PI3K-Akt信号通路相关，BORIS调控卵巢癌细胞PI3K-Akt信号，使其成为肿瘤进展关键介质和个体化治疗候选靶点；PI3K-Akt通路抑制剂已在多个肿瘤场景获批，为BORIS过表达卵巢癌中与内分泌治疗联合提供依据。
7. Conclusions and Future Directions
该综述审视BORIS作为前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌中转录重编程和内分泌治疗抵抗表观驱动因素的证据。跨疾病背景呈现一致模式：BORIS通过CpG甲基化丢失、p53功能障碍和CTCF介导染色质组织破坏而异常再激活；表达后占据共享CTCF结合位点，置换或共占CTCF，将成簇位点重编程为替代转录起始位点，并激活维持增殖、干性和细胞存活的生殖系基因网络。其机制后果不仅是单个致癌基因激活，而是染色质架构更广泛重组，破坏调控激素受体转录程序的三维调控网络。疾病特异性数据揭示BORIS在激素驱动癌症中既有共享也有分歧作用：卵巢癌中BORIS直接抑制AR调控网络并通过GALNT14促进侵袭，表达与晚期和不良生存相关；乳腺癌中BORIS与ERα和PR水平正相关并在侵袭性疾病中维持癌症干细胞程序，但在非侵袭性ER阳性细胞中与干性关系相反；子宫内膜癌中BORIS高表达与ERα、PR和AR基因表达负相关，支持其促进激素受体丢失和孕激素抵抗的假设；前列腺癌中BORIS表达与Gleason评分和临床分期相关，与AR导向治疗联用的去甲基化剂可再激活BORIS且对耐药进展的影响未知。未解决问题包括：尚无研究直接检验BORIS是否在乳腺癌或子宫内膜癌细胞中功能性调节ERα或PR信号；BORIS再激活是内分泌抵抗早期事件还是长期表观遗传适应后果尚不清楚；个体BORIS异构体对恶性行为的贡献仅在卵巢癌中详细描述；BORIS启动子甲基化能否在血液cfDNA中捕获并作为内分泌抵抗非侵入性标志物尚未在四类癌症中测试；BORIS靶向疫苗在啮齿类乳腺癌模型中的抗肿瘤疗效尚未转化至人类激素驱动场景，克服异构体特异性以确保免疫反应靶向正确致癌BORIS异构体并避开生理性生殖系细胞仍是临床转化前需解决的最终目标。
