《Neuropsychiatric Disease and Treatment》：Association of Cognitive Reserve and Chronic Disease Comorbidity with the Risk of Progression from Subjective Cognitive Decline to Objective Cognitive Impairment: A Cohort Study Among Chinese Community-Dwelling Older Adults
编辑推荐：
背景：尽管认知储备（CR）与慢性病共病（CDC）均与认知轨迹密切相关，但二者对主观认知下降（SCD）人群发生客观认知障碍（OCI）的独立效应及联合效应尚缺乏充分证据。目的：本研究旨在探讨CR与CDC对社区SCD老年人发生OCI风险的独立效应及其交互作用。方法：
背景：尽管认知储备（CR）与慢性病共病（CDC）均与认知轨迹密切相关，但二者对主观认知下降（SCD）人群发生客观认知障碍（OCI）的独立效应及联合效应尚缺乏充分证据。目的：本研究旨在探讨CR与CDC对社区SCD老年人发生OCI风险的独立效应及其交互作用。方法：本前瞻性队列研究纳入2022年无锡市605例年龄≥60岁的社区SCD患者，随访3年以评估其向OCI（轻度认知障碍或痴呆）的进展情况。采用Cox比例风险（Cox PH）回归模型分析CR、CDC与OCI风险之间的关联及交互作用。采用Kaplan-Meier曲线比较不同CR与CDC组合下维持无OCI的概率。结果：随访期间，195例SCD患者进展为OCI。Cox PH回归确定低认知储备（LCR）和高慢性病共病（HCDC）为SCD患者OCI风险升高的独立相关因素。与LCR组相比，高认知储备（HCR）组认知进展风险显著降低（HR = 0.473，95% CI：0.350–0.640，P < 0.001）；相反，HCDC组风险高于低慢性病共病（LCDC）组（HR = 5.286，95% CI：3.772–7.409，P < 0.001）。CR与CDC之间观察到显著的正相加交互作用。生存分析显示，HCDC合并LCR的患者进展风险最高，而LCDC合并HCR的患者维持正常认知的概率最高。结论：HCR与社区SCD老年人较低的OCI风险相关，而LCR与HCDC对认知进展风险升高表现出协同关联。此外，即使在HCDC暴露下，HCR仍与降低的风险独立相关。
研究背景：阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆在中国患病人数众多，疾病负担沉重。AD起病隐匿且不可逆，临床确诊时脑组织往往已存在不可逆病理损伤，现有治疗手段对轻度认知障碍（MCI）阶段的临床获益风险比尚待大规模随机对照试验证实。因此，将AD相关危险因素的干预窗口前移至最早可临床识别的阶段——主观认知下降（SCD）——已成为老年医学研究重点。SCD指个体主观感知认知持续下降而标准化神经心理学测验结果尚在正常范围、不符合MCI诊断标准的异质性临床状态。荟萃分析显示SCD向MCI的年转化率约6.67%，约27%的SCD患者在4年随访后进展为MCI、约14%发展为痴呆，但并非所有SCD个体均会进展为客观认知障碍（OCI）。针对SCD阶段可干预危险因素（如高血压、高脂血症、肥胖等慢性病）的早期干预及保护因素（如提升认知储备CR、鼓励积极社交）的促进，可能与减缓认知障碍病理进展相关。CR是受全生命周期多种暴露影响的动态构念，仅依据单一时期指标评估无法全面反映CR的累积与演变，也难以体现多种因素在疾病发展中的共存与协同效应，尤其对于具有多因素和时间特征的复杂表型结局。此外，尽管慢性病共病（CDC）已被证实与认知障碍风险显著相关，但CR与CDC对SCD个体短期结局的联合及交互效应尚存认知空白。在此背景下，研究人员对社区SCD老年人开展了3年前瞻性队列随访，旨在考察CR与CDC及其交互作用与SCD个体认知下降风险的关联，为制定该人群针对性干预策略提供依据。
研究人员开展的研究：本研究为前瞻性纵向随访研究，研究对象为2022年2月至12月基线调查期间从无锡市社区老年人群中招募的SCD个体。纳入标准：（1）年龄≥60岁且受教育年限≥6年；（2）言语表达清晰、视听力良好、能完成全套认知评估；（3）当地常住居民、能参加每年面对面随访。排除标准：（1）影响认知功能的严重躯体疾病或神经系统疾病；（2）精神分裂症、双相障碍或中重度焦虑抑郁障碍等严重精神障碍及严重睡眠障碍。以2022年基线调查为初始评估点，2023、2024、2025年每年进行面对面随访，共完成3年3次随访评估。研究经无锡市精神卫生中心伦理委员会批准（批准号WXMHCIRB2021LLky001），所有参与者及其法定监护人均签署书面知情同意书。样本量采用Schoenfeld公式估算：基于既往研究，社区老年人SCD向MCI的年转化率约5–10%，设双侧显著性水平α=0.05、统计效能（1?β）=0.80，对应Z1-α/2=1.96、Z1-β=0.84，假定暴露组比例p=0.30、预期风险比（HR）=1.8、平均随访时间T=3年、人群年转化率π=0.08、估计失访率L=0.15，据此计算最低所需样本量为555例。
结论与意义：HCDC与LCR共同与社区老年人SCD向OCI进展风险升高相关；无论CDC水平如何，CR均与较低的认知恶化可能性表现出相对稳定的关联。因此，整合CDC控制与CR提升策略的综合管理可作为基层医疗环境中高危人群随访照护的合理组成部分。本研究意义在于：首次基于社区SCD老年人群前瞻性队列，综合运用Cox回归、相乘与相加交互分析及生存分析，全面考察CDC与CR同认知结局的独立与联合关联，为社区老年人认知风险的精细化管理提供了证据。需明确指出，上述发现反映的是观察性关联，不能确立因果关系。
主要关键技术方法：研究人员采用前瞻性队列设计，于2022年从无锡市社区招募605例≥60岁SCD患者并随访3年（样本队列来源：无锡市社区老年人群）。采用认知储备指数问卷（CRIq）中文版评估CR；依据中国健康与养老追踪调查（CHARLS）慢性病模块纳入14种常见慢性病评估CDC；采用标准化神经心理学测验组合（图片-符号匹配PSM、积木设计BD、词语完成WC、数字广度DS、连线测验TMT）、老年人快速认知筛查量表（QCSS-E）、临床痴呆评定量表（CDR）及日常生活活动能力（ADL）评估客观认知功能与结局；采用Cox比例风险回归、Fine-Gray竞争风险模型、相乘与相加交互分析（RERI、AP、SI）及Kaplan-Meier生存曲线进行统计分析，并进行敏感性分析（CDC连续变量及替代切点、Weibull区间删失模型）。
研究结果：（1）样本特征：基线共纳入605例SCD患者，中位年龄76（68，85）岁，男性303例（50.1%）、女性302例（49.9%），平均随访32.07±7.66个月；随访期间195例进展为OCI，其中158例发展为MCI、37例直接进展为痴呆，总随访人年1617.04，MCI年转化率9.8%/人年、痴呆2.3%/人年；随访期间死亡8例（作为竞争风险事件）、失访60例。完成随访的537例中，进展组195例与非进展组342例在性别、年龄、婚姻状况、PSM及BD上差异有统计学意义（均P < 0.05）。（2）CR、CDC与OCI发生的关联：Cox回归显示，模型1中CRI每增加1个标准差，SCD向OCI进展风险降低47.6%（HR = 0.524，95% CI：0.444–0.618）；调整年龄、性别、婚姻状况后，CRI每增加1个标准差与SCD向OCI进展风险降低46.5%相关（HR = 0.535，95% CI：0.454–0.631）。CR与CDC均为SCD向OCI进展的独立相关因素：与LCR组相比HCR组HR为0.473（95% CI：0.350–0.640，P < 0.001）；与LCDC组相比HCDC组HR为5.286（95% CI：3.772–7.409，P < 0.001）；性别与年龄亦与OCI风险相关。（3）CR与CDC的联合及交互效应：以LCR合并LCDC的SCD患者为参照，HCR合并LCDC者OCI风险显著降低56.4%（HR = 0.436，95% CI：0.218–0.875），竞争风险分析sHR为0.448（95% CI：0.231–0.869，P = 0.018），相当于风险降低55.2%；HCR合并HCDC者较LCR合并HCDC者OCI风险降低51.2%（HR = 0.488，95% CI：0.348–0.683），竞争风险模型sHR = 0.510（95% CI：0.386–0.673，P < 0.001），相当于风险降低49.0%。CR与CDC之间未检出显著的相乘交互作用（模型1 HR = 0.730，95% CI：0.343–1.554，P = 0.414；模型2 HR = 0.833，95% CI：0.391–1.776，P = 0.637）。相加交互指标中，模型2的RERI为8.518（95% CI：?12.806–29.842，P = 0.217），无统计学意义且置信区间很宽，提示估计不稳定；调整混杂因素后AP为0.482（95% CI：0.221–0.742，P < 0.001）、SI为2.043（95% CI：1.309–3.190，P < 0.001），均有统计学意义，AP提示同时暴露于低CR与高CDC的参与者中约48%的OCI超额风险可归因于两因素的联合效应，SI提示联合暴露的超额风险约为各因素单独超额风险之和的2倍。（4）CR、CDC与OCI发病的生存曲线：按CR分层的KM曲线显示HCR组维持无OCI的比例显著高于LCR组；按CDC与CR分为四组后，log-rank检验显示各组认知障碍事件生存分布差异有统计学意义（P < 0.001），HCDC+LCR组进展为OCI风险最高、无损害比例随时间快速下降，LCDC+HCR组维持无OCI比例最高；在HCDC个体中，HCR亚组维持无OCI的概率更高，其生存曲线与HCDC+LCR组差异显著。（5）敏感性分析：将慢性病数量作为连续变量及采用替代二分切点（≥2、≥4、≥5种）分析，并构建同时调整PSM与BD的模型，CDC与OCI关联的方向和统计学显著性均未改变，估计值高度一致；采用Weibull区间删失模型的敏感性分析显示效应估计方向与主要Cox模型一致、HR量级相近，所有统计学显著性结论不变，提示年度随访导致的区间删失问题未对本研究主要发现产生实质性影响。
讨论部分总结：本研究显示社区老年人SCD向MCI和痴呆的年转化率分别为9.8%和2.3%，其中SCD向MCI的年转化率略高于既往同类研究（Mitchell等荟萃分析社区与非社区混合人群分别为6.7%和2.3%，Wang等荟萃分析纯社区人群分别为6.2%和2.1%，Meng等基于记忆门诊人群报告为5.6%–9.8%），处于Meng等门诊人群报告范围的上限并显著高于Mitchell和Wang的社区数据。作者提出若干部分推测性解释：其一为基线评估方法差异，本研究纳入标准更严格，未采用简单二分主观询问，而对所有参与者进行核心神经心理学测验以筛除个别认知域极轻微客观下降者，从而提高人群同质性、更准确反映社区SCD自然进展率；其二为人群构成差异，既往荟萃分析多纳入社区、门诊和初级保健来源人群，不同临床环境的异质性可能稀释总体转化率；中国SCD个体目前就医意识有限，社区筛查可识别更多处于临床前阶段的高危个体。基线特征比较显示进展组70岁及以上、女性及未婚比例均高于非进展组，与痴呆全球流行病学特征一致；高龄为不可修饰的认知下降危险因素；女性比例较高的可能解释涉及绝经后雌激素降低与海马萎缩及Aβ沉积加速相关，但本研究未评估绝经状态和激素变量，该解释仍属假设；已婚通常关联更广泛社交网络，未婚老年人的孤独感可能激活下丘脑-垂体-肾上腺轴导致慢性应激和全身性炎症，可能与脑老化加速相关。神经心理学评估显示进展组记忆功能（PSM）和视空间功能（BD）得分显著低于非进展组，提示这些认知域可能是预测临床转化的早期敏感指标；Morrison等基于队列的长期随访发现SCD患者相较正常对照在情景记忆、工作记忆、语义记忆、视空间能力和整体认知功能上随时间加速下降；Li等结合Aβ与tau PET的研究发现听觉词语记忆与tau病理严重程度相关、视空间记忆对Aβ沉积更敏感，为视空间功能损害作为早期预测指标提供了病理基础。CR代理变量反映个体全生命周期可修饰、可累积提升的因素，本研究CRI综合加权了文化教育、成年职业活动及闲暇认知刺激活动对CR的贡献；控制混杂后CRI每增加1个标准差SCD向OCI进展风险降低46.5%，HCR组较LCR组OCI风险比为0.473（风险降低52.7%），表明社区老年SCD阶段较高CR水平与较低痴呆进展风险显著相关。既往社区人群流行病学研究从终生视角揭示CR相关因素可缓冲或补偿脑组织病理改变对认知功能的影响，从而延迟AD临床发病；Kempermann等研究提示积极参与高水平认知、社交和躯体休闲活动可能降低MCI和痴呆风险。尽管众多研究显示高CR个体在出现显著认知下降前可耐受更多神经病理积累、疾病相关认知下降开始更晚，但也有研究发现不同人群基线CR水平虽有差异、纵向认知轨迹却无统计学显著差异；关于CR对纵向认知轨迹的影响目前结论不一致，部分源于CR量化工具的异质性，也反映CR影响认知障碍表型的代偿机制的复杂性。智力刺激等因素可能促进神经元间或脑区新功能连接建立，或增强既有神经网络连接效率与信号传递效能，有助于在一定脑病理负荷下维持认知功能；但一旦脑病理负荷超过某一临界阈值，脑储备作用可能更为突出，此时高储备个体虽初始认知水平较高，一旦进入下降阶段其下降速度可能接近低储备个体。总之，CR可能与OCI发病时间较晚相关，但对认知下降过程速度影响有限，这凸显了早期干预及全生命周期干预的重要性与获益，及时提升或维持SCD阶段CR水平可能有助于降低认知障碍向痴呆进展的可能性，是重要窗口期。Dove等队列随访研究显示中年期罹患慢性心血管疾病者认知功能障碍风险较健康者高近5倍；Shang等研究发现患6种及以上慢性躯体疾病者认知功能障碍发生率是健康对照组的3.97倍；上述研究均表明CDC数量增加与认知障碍风险升高密切相关。本研究分析涉及心血管与代谢系统、骨骼肌肉系统、消化系统和感觉系统的14种慢性病，结果显示患4种及以上慢性病的SCD患者短期发生OCI的风险是患3种及以下者的5.3倍，该关联强度超过既往报道，可能提示慢性共病与认知易感性之间存在交互作用；此外本研究首次将感觉系统疾病纳入共病评估框架，此类疾病在既往研究中常被忽略，尽管有证据将其与认知下降相联系。作者提出若干生物学机制解释慢性共病驱动认知功能障碍的可能途径，但明确指出这些机制未在本研究中评估、应视为有待进一步研究的可能解释：心血管疾病可能改变脑血流动力学导致脑灌注不足、脑缺氧和神经元丢失；高血糖和高脂血症可能触发氧化应激、促进脑动脉粥样硬化和血管内皮功能障碍、破坏血脑屏障完整性、降低代谢废物清除效率并加速β-淀粉样蛋白沉积；骨关节炎和消化系统疾病可能诱导慢性全身性炎症、激活小胶质细胞并加剧神经炎症反应；感觉系统疾病可能减少感觉输入、减弱脑网络活动；这些机制可能联合作用加速认知下降。因此慢性病作为可控制的认知障碍预防危险因素应常规纳入认知障碍高危人群筛查与管理中的慢性共病评估，并加强多病共存综合干预以潜在减缓认知功能下降。本研究的 stratified 分析显示，无论CDC数量如何，HCR均可显著降低SCD向OCI进展风险；尽管HCDC亚组中关联略有减弱趋势，但组间差异无统计学意义，提示CR的保护效应相对稳定、未因慢性病共存而显著削弱，支持CR的"代偿假说"，即HCR可通过神经可塑性和脑网络代偿缓冲慢性病所致脑损伤、抵消躯体疾病所致认知损害。相加交互显示LCR与HCDC共存时OCI超额风险高于两危险因素效应之和，提示协同效应；但RERI值无统计学意义且置信区间宽，不足以证实稳健的协同效应，未来需更大样本、更长随访的队列研究验证其联合交互机制。近年来提出的Health Galaxy框架——一种多器官轨迹计算状态空间模型——可纵向刻画多疾病系统间的系统间耦合与协同器官损伤，克服传统静态横断面分析的局限，该方法学框架为未来研究多病共存与老年人认知下降的动态协同效应提供了有价值的参考。四组联合曲线显示低CDC高CR人群认知预后最佳，即使在HCDC组HCR仍可维持较好认知结局；同时暴露于HCDC和LCR组维持无认知障碍概率最低、发生认知障碍风险最高，一方面提示慢性病累积可能与更快认知下降相关，另一方面提示即使在合并沉重共病负担的SCD老年人中高CR仍与有利认知结局相关。因此对于HCDC且LCR的老年人，单一干预方式可能不足以抵消协同带来的超额风险，需采取CDC管理与CR提升等综合措施。
研究结论翻译：研究人员的发现表明，HCDC与LCR共同与社区老年人SCD向OCI进展风险升高相关。无论CDC水平如何，CR均与较低的认知恶化可能性表现出相对稳定的关联。因此，整合CDC控制与CR提升策略的综合管理可作为基层医疗环境中高危人群随访照护的合理组成部分。本研究主要优势如下：第一，研究人员开展了基于社区SCD老年人的前瞻性队列研究，参与者随访数据完整；第二，研究人员采用Cox回归、相乘与相加交互分析及生存分析全面考察了CDC与CR同认知结局的独立与联合关联，为社区老年人认知风险的精细化管理提供了证据。应明确指出，这些发现反映的是观察性关联，不能确立因果关系。本研究存在若干局限性应予承认：第一，样本来自无锡单一城市社区且以汉族参与者为主，可能限制研究结果向农村人群和其他民族人群的外推；第二，CDC负担仅通过疾病数量评估，未考虑疾病严重程度、病程或治疗控制状况；第三，认知结局观察随访期相对较短（36个月），CDC负担与CR对SCD进展的长期联合效应仍有待阐明；第四，仅纳入有限协变量，不能排除未测量混杂对观察关联的潜在影响。未来需开展更长随访并纳入多种生物标志物的研究，以进一步验证CDC负担与CR对SCD向OCI进展的联合预测效用。
