镁跨细胞膜转运机制：游离二价阳离子的首要地位及其对镁补充的启示

《Nutrients》：Mechanisms of Magnesium Transport Through Cell Membranes: The Primacy of the Free Divalent Cation and Implications for Magnesium Supplementation

　　

镁（Mg²⁺）是细胞内第二丰富的阳离子，也是600多种酶促反应的必需辅因子。商业宣传声称特定镁盐可优先将镁递送至脑、心脏或肌肉，这引发了机制层面的疑问：现有已确立的转运通路是否支持完整镁络合物的选择性递送？本叙述性综述考察了镁盐在胃肠道中的溶解、肠道旁细胞与跨细胞吸收、血浆镁的形态分布、参与细胞镁处理的转运与调节蛋白，以及部分制剂比较研究。镁以游离二价阳离子Mg²⁺形式被吸收，摄入盐的阴离子则被独立处理。血浆中约55%的镁为离子化形式，30%与白蛋白结合，15%与小分子阴离子络合。所有已表征的镁转运蛋白，包括TRPM6、TRPM7、SLC41A1、CNNM蛋白、MagT1和MRS2，均处理游离Mg²⁺离子。所综述的文献未能确立一种能够识别摄入的镁-配体络合物并将其选择性递送至特定器官的通路。尽管如此，补充剂在溶解性、胃肠道耐受性、全身暴露以及阴离子的独立效应方面可能存在差异。因此，基于盐形式声称的器官特异性镁递送缺乏已证实的机制基础。

引言部分指出，镁是人体第四丰富的矿物质，成人体内总含量约25 g，主要分布于骨骼（约60%）、肌肉（约25%）及其他软组织（约14%），细胞外液不足1%，血清中约0.3%。Mg²⁺作为三磷酸腺苷（ATP）的必需辅因子，参与几乎所有磷酸化反应、核酸合成及蛋白质生物合成，600多种酶需要Mg²⁺维持催化活性，包括糖酵解与能量代谢的激酶、Na⁺/K⁺-ATP酶和Ca²⁺-ATP酶以及DNA和RNA聚合酶。镁供给不足后果广泛：显性低镁血症（血清镁低于约0.7 mmol/L）表现为神经肌肉兴奋性增高、心律失常包括尖端扭转型室速，以及因甲状旁腺激素分泌与作用受损和肾性失钾所致的继发性低钙血症和低钾血症；慢性潜在性镁缺乏（建议血清镁阈值约0.85 mmol/L）更为常见且常被漏诊，与胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、骨质疏松、偏头痛和抑郁相关。质子泵抑制剂、利尿剂、钙调神经磷酸酶抑制剂及抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体等医源性因素进一步加重缺乏负担。尽管具有生物学重要性，镁摄入不足仍很普遍，西方人群膳食摄入常低于成人推荐膳食 allowance（RDA）310–420 mg/日，美国近半数人群摄入低于估计平均需要量，西班牙约75%人群摄入低于国家和欧洲推荐量的80%。补充剂在常规剂量下被认为是安全的，可耐受最高摄入量（UL）仅针对补充剂和药物制剂中的镁，欧盟食品科学委员会设定为250 mg/日，美国医学研究所设定为350 mg/日，两者均源自轻度暂时性渗透性腹泻数据而非全身毒性，且不适用于医疗监督下的治疗性给镁。近期对随机试验和荟萃分析的分析显示，10项研究中7项在128至1200 mg/日补充剂量下未发现镁与对照组腹泻的显著差异，作者呼吁重新评估UL。市场提供多种制剂，包括氧化物、柠檬酸盐、氯化物、乳酸盐、甘氨酸盐、牛磺酸盐、苹果酸盐、乳清酸盐和苏糖酸盐等，许多产品宣称具有优越生物利用度或更具体地宣称优先递送至脑、心脏或肌肉等特定器官。本综述的核心问题是已确立的镁转运机制是否支持这种器官特异性递送，并考察基于转运的原理及证据局限。文献识别与范围部分说明，这是一项聚焦的叙述性综述而非系统综述，对PubMed、PubMed Central全文和出版商平台进行了针对性检索，最近一次为2026年10月，检索词将镁吸收、生物利用度、形态分布、盐或制剂与TRPM6、TRPM7、SLC41、CNNM、MAGT1、TUSC3、MRS2、claudin、组织分布或临床试验组合，并追查相关综述和原始研究的参考文献至基础工作，无发表时间下限。选择优先考虑英文原始转运、结构、遗传和吸收研究、权威生理学综述以及与组织暴露或功能结局相关的选定动物和人类制剂比较，商业宣传不被视为疗效证据。解释时考虑研究模型、测量的镁终点以及直接与推断机制，临床示例为说明性而非详尽的比较疗效评估，未使用方案、重复筛选或正式偏倚风险评估，因此阴性机制陈述指的是所考虑的文献，而非证明所有可能通路均被排除。胃肠道中的镁：解离与腔内化学部分分为三个小节。关于镁盐的解离，无机盐的溶解和有机镁络合物的解离使Mg²⁺可供肠上皮的离子传导通路利用，腔内镁形态取决于pH、溶解度、配体浓度和食物基质。Schuchardt和Hahn指出镁通常以离子形式吸收，但也指出尚不清楚镁是否可与其他营养素一起或以络合物形式吸收，本综述从参与转运蛋白的角度审视这一开放问题。解离程度和速率主要取决于盐的理化性质，主要是其在酸性胃环境（pH 1.5–3.5）和更中性的肠道环境（pH 6–7.5）中的溶解度。有机镁盐通常比氧化镁（溶解度约0.009 g/100 mL）或碳酸盐等难溶性无机形式更易水溶，解离更迅速完全，在肠腔中产生更高浓度的游离Mg²⁺。矿泉水中的镁已处于溶解状态，与餐同服或分次全天饮用时吸收进一步增强。关于胃酸和腔内pH的作用，胃酸在从膳食和补充来源释放Mg²⁺中起关键作用，酸性胃环境使有机盐的阴离子配体质子化并促进无机盐溶解，包括原本难溶的氧化镁。胃酸抑制（如质子泵抑制剂，PPIs）可能损害这一溶解步骤，PPIs还被认为可降低肠道镁转运本身，两种效应均可促成临床相关低镁血症。相反，腔内碳酸氢盐分泌可使Mg²⁺沉淀为不溶性MgCO₃，从而减少可用的游离离子池，这与镁必须以游离离子形式溶解才能被吸收的观点一致。其他膳食因素调节腔内可用性：植酸以剂量依赖方式降低镁吸收，菠菜等富含草酸盐食物的吸收低于低草酸盐食物；较高蛋白质摄入在人体研究中增加镁吸收，抗性淀粉、寡糖和菊粉等低度或不可消化碳水化合物主要在动物研究中增强吸收。关于盐形式、溶解度和吸收分数，体外和人体比较不同盐形式镁生物利用度的研究表明，差异即使存在也较温和，且很大程度上可由溶解度差异解释。这些研究使用不可互换的不同模型：体外溶出和模拟消化评估生物可及性，Caco-2单层评估细胞转运，动物和人体研究测量规定剂量后的血清、尿液或组织镁。人体吸收分数还随剂量增加而下降，使产品间比较复杂化。在Caco-2单层模型中，Kyselovi?等测试了氧化物、硫酸盐、氯化物、碳酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐和pidolate，在测试的等摩尔镁浓度下，作者报告15分钟和2小时后柠檬酸盐、氯化物和硫酸盐的吸收显著低于碳酸盐、pidolate和氧化物；培养条件、有限的生理真实性和出乎意料的有利氧化物结果限制了向人体吸收的外推，作者本人呼吁进行体内验证。Blancquaert等发现15种商业制剂在溶出和模拟胃肠道可用性方面存在实质性差异，随后在30名健康成人中的测试显示，氧化镁/甘油磷酸盐制剂比氧化物制剂产生更高的急性血清镁暴露，尽管后者提供的元素镁超过两倍（450对196 mg），这支持制剂对全身可用性的贡献；该人体研究在短间隔内测量血清和尿镁，未测量器官分布。Fine等发现吸收分数随摄入量增加而下降，在其测试条件下杏仁中的镁与可溶性醋酸镁吸收相似；两项研究均未识别穿越上皮的分子种类。广泛用于药物和补充剂的乳酸镁易溶，在健康志愿者中其生物利用度（以尿镁排泄增加衡量）显著高于氧化镁，与氯化镁和天冬氨酸镁相当；由于乳酸盐是内源性代谢物，这些发现反映的是腔内可用性差异而非阴离子的特定作用。肠道镁吸收：旁细胞与跨细胞通路部分指出，肠道镁吸收包括浓度依赖性被动旁细胞途径和涉及含TRPM6/TRPM7通道的可饱和跨细胞途径，通道传导Mg²⁺，离子通量是这些途径的已确立模型，其相对贡献随摄入量、肠段和实验系统而变化。关于旁细胞转运，旁细胞转运是肠道镁吸收的重要途径，尤其在较高腔内镁浓度时，常引用约80–90%的估计值，但不应将其视为跨摄入量和肠段的固定比例；通量取决于电化学梯度和上皮通透性，与可饱和跨细胞转运的平衡随摄入量变化。旁细胞Mg²⁺通量的分子通道是紧密连接蛋白claudin家族成员，claudin-7（CLDN7）和claudin-12（CLDN12）被认为参与小肠旁细胞Mg²⁺通透性；claudin孔的选择性基于离子电荷和水合半径，尚未描述有机配体的识别位点。机制上，claudins是四次跨膜蛋白，其两个细胞外环与相邻细胞的claudins相互作用形成紧密连接链，第一个细胞外环（ECL1）衬里狭窄的水填充旁细胞孔，ECL1内带电氨基酸残基的数量和位置决定其电荷选择性：带负电残基创造有利于阳离子通过的静电环境，而带正电残基有利于阴离子。阳离子被动通过这些孔，顺由腔侧正性跨上皮电压和腔至间质浓度差产生的电化学梯度，部分由伴随吸收水的溶剂拖曳驱动。与跨细胞通道不同，旁细胞claudin孔不需要渗透离子完全脱水，Mg²⁺被认为以水合或部分水合状态穿越，因此选择性由电荷和水合大小而非特定配位化学决定。Claudin-2和claudin-12在肠道形成此类阳离子选择性孔，是维生素D依赖性旁细胞Ca²⁺吸收所必需；以此类推并得到功能数据支持，它们被认为参与旁细胞Mg²⁺通量。claudin-7和claudin-12的具体证据主要来自Caco-2单层，在此模型中奥美拉唑抑制被动Mg²⁺转运、降低旁细胞途径的表观Mg²⁺亲和力并以浓度依赖方式降低claudin-7和claudin-12（但不包括claudin-2）表达，而顶端酸化增加claudin-7和claudin-12表达并消除奥美拉唑对Mg²⁺转运的抑制作用；这些数据确立claudin-7/-12丰度与旁细胞Mg²⁺通透性之间的密切关联。直接证明这些蛋白构成Mg²⁺可渗透孔（例如来自肠道特异性敲除模型或重构研究）仍然缺乏，claudin-7在其他一些上皮中被描述为屏障形成而非孔形成claudin。无论孔的精确分子组成如何，ECL1形成的静电选择性滤器和旁细胞途径的尺寸均不提供有机镁-配体络合物的识别位点。值得注意的是，降低旁细胞通透性的" tightening "claudins 1、3、4、5和8在小肠中的相对表达低于其他上皮，从而允许包括Mg²⁺在内的二价阳离子被动扩散。肾脏claudin-16（paracellin-1）和claudin-19在Henle环粗升支中发挥类似作用，其突变导致家族性低镁血症伴高钙尿和肾钙质沉着症。关于跨细胞转运，跨细胞吸收主要发生在远端小肠和结肠，Mg²⁺通过TRPM6和TRPM7形成的顶端通道进入肠上皮细胞；通道活性受细胞内游离Mg²⁺和MgATP严格调节，当细胞内Mg²⁺升高时TRPM7被抑制，从而限制进一步进入。TRPM6是否在质膜形成功能性同聚通道存在争议，功能性上皮转运似乎主要依赖异聚TRPM6/TRPM7通道，其对细胞内Mg²⁺和MgATP抑制的敏感性低于TRPM7同聚体，这允许在通常膳食摄入范围内持续上皮Mg²⁺摄取，同时反馈抑制仍保护细胞免于细胞内过载。关于基底外侧外排和电荷平衡，经TRPM6/7顶端进入后，Mg²⁺必须跨基底外侧膜外排进入间质液和门脉循环，基底外侧外排被认为主要由CNNM4介导，SLC41A1可能也有贡献。两种蛋白均被提出将Mg²⁺外排与Na⁺进入偶联，细胞表达研究已报道CNNM4和SLC41A1的Na⁺依赖性Mg²⁺外排；然而Arjona等在HEK293细胞中观察到SLC41A1介导的²⁵Mg外排在替换细胞外Na⁺后持续存在，且未识别反向离子或完整转运机制，因此不应将严格Na⁺依赖性、电中性和固定Na⁺:Mg²⁺化学计量视为SLC41A1已确立。CNNM蛋白是自身介导Mg²⁺外排还是主要作为调节因子也仍有争议，现有证据未确立CNNM4的固定Na⁺:Mg²⁺交换比。在Na⁺偶联外排的情况下，内向Na⁺梯度由基底外侧Na⁺/K⁺-ATP酶维持。完整的肠道吸收途径总结于图1。血液中的镁：独立于原始盐形式的形态分布部分指出，吸收后循环镁分配于离子化、蛋白结合和小阴离子络合组分。血浆中总镁以三种不同组分存在：游离离子化Mg²⁺（iMg²⁺）约占血浆总镁的55%，构成生物活性池和所有已知镁转运蛋白细胞摄取底物，Scarpati等强调iMg²⁺是唯一能特异性识别真正镁代谢紊乱并直接反映细胞可用性的组分，包含蛋白结合和络合组分的总血清镁不能可靠反映细胞内浓度或组织可用性。蛋白结合组分（约30%）主要通过非共价相互作用与白蛋白结合，与游离池处于动态平衡但不直接转运入细胞。阴离子络合组分（约15%）与柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐和氢氧化物等内源性血浆阴离子形成，也与游离iMg²⁺平衡；例如吸收的柠檬酸盐参与与内源性柠檬酸盐相同的化学，但循环浓度和生物效应仍可能取决于摄入和代谢。这种形态分布由浓度依赖性平衡和结合亲和力维持。在包括心脏、肝脏、肾脏和骨骼肌在内的大多数器官中，间质液iMg²⁺浓度跟随血浆iMg²⁺；中枢神经系统是例外，因为血脑屏障和血脑脊液屏障调节镁进入。一旦镁被吸收，尚无已知机制可使原始补充盐形式改变这种分布。关于各血浆镁组分的功能意义，三种血浆组分不仅丰度不同，功能也不同：(i) 游离离子化Mg²⁺是唯一直接与离子通道、受体和转运蛋白相互作用的组分，是拮抗经电压门控Ca²⁺通道Ca²⁺进入、通过屏蔽负表面电荷稳定可兴奋膜、被甲状旁腺和肾脏Ca²⁺/Mg²⁺敏感受体感知并作为所有细胞摄取途径底物的种类，因此低镁和高镁的生理后果通过游离组分介导；(ii) 蛋白结合组分作为循环缓冲液和储库，与白蛋白结合呈pH依赖性：pH升高时离子化Mg²⁺下降，因为质子与二价阳离子竞争白蛋白结合位点；低白蛋白血症时总血清镁可能偏低而iMg²⁺正常，这是总镁可能错误分类镁状态的原因之一；蛋白结合镁不被肾小球滤过，也不转运入细胞；(iii) 络合组分与柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐和乳酸盐形成，可超滤并贡献滤过肾负荷，其大小随这些内源性阴离子的血浆浓度变化，无已知信号功能并迅速解离以补充游离池。细胞内镁同样以不同形式存在并具有不同功能，大部分细胞内镁与ATP和其他核苷酸结合，MgATP而非游离ATP是几乎所有激酶和ATP酶（包括Na⁺/K⁺-ATP酶）的真正底物；更大部分与核糖体和核酸结合，Mg²⁺稳定RNA和DNA结构并为核糖体组装和翻译所需，还与膜磷脂结合；只有小部分游离组分（0.5–1.0 mM）作为调节信号，例如调节TRPM7、TRPM6和MRS2的门控以及别构调节酶。关于补充剂，镁的商业"形式"（氧化物、柠檬酸盐、甘氨酸盐、牛磺酸盐、苏糖酸盐等）在溶解度、元素镁含量和胃肠道耐受性方面不同，其某些阴离子具有独立药理作用，但它们在体内不会产生不同形式的镁。细胞镁转运的分子机制部分指出，哺乳动物细胞在总细胞镁含量15–20 mM（大部分与ATP、核酸和磷脂络合）的情况下将细胞内游离Mg²⁺浓度维持在0.5–1.0 mM范围，这种受调节平衡通过几种不同膜转运蛋白的协调活动实现，所有这些蛋白仅转运游离Mg²⁺离子。关于TRPM7作为普遍存在的细胞镁门户，TRPM7在几乎所有哺乳动物细胞类型中表达，被认为是非上皮细胞质膜Mg²⁺进入的主要途径。Zou等详细综述了TRPM7功能，该通道传导Mg²⁺、Ca²⁺和Zn²⁺，尚未报道镁-氨基酸或镁-有机酸络合物的通透。TRPM7形成功能性同源四聚体，其活性受细胞内游离Mg²⁺和MgATP抑制，细胞内Mg²⁺下降时活性增加，这种稳态反馈限制过量镁积累。包括EGF和VEGF在内的生长因子通过受体酪氨酸激酶信号通路调节TRPM7活性，这些调节输入均未已知依赖摄入镁的化学形式；在膜外侧，通道遇到游离iMg²⁺。应强调TRPM7本身并不从细胞或身体移除过量Mg²⁺，尽管TRPM7电流显示明显的外向整流，正膜电位下的外向电流主要由单价阳离子承载；在生理性内负膜电位（约?60至?80 mV）且细胞外和细胞内游离Mg²⁺浓度相近时，Mg²⁺的电化学梯度指向细胞内，因此TRPM7只能介导Mg²⁺内流，其防止镁过载的贡献是间接的：细胞内游离Mg²⁺和MgATP升高时抑制通道从而限制进一步进入。逆电化学梯度主动从胞质移除Mg²⁺需要能量，由次级主动转运蛋白完成，主要是SLC41A1（提出的Na⁺/Mg²⁺交换）和CNNM蛋白，它们被认为利用Na⁺/K⁺-ATP酶维持的内向Na⁺梯度。在全身水平，过量镁由肾脏消除；血浆Mg²⁺升高时粗升支Ca²⁺/Mg²⁺敏感受体激活降低旁细胞重吸收，远端曲小管TRPM6介导的重吸收下调，使过量滤过Mg²⁺随尿排出；未吸收的口服镁随粪便排出。内流和外排途径及其调节因子之间的相互作用总结于图2和表2。关于SLC41A1和SLC41A3作为Na⁺/Mg²⁺交换体，SLC41家族代表原核MgtE镁转运蛋白的真核同源物，已表征三种哺乳动物成员：质膜上的SLC41A1和SLC41A2以及主要位于线粒体的SLC41A3。SLC41A1被认为主要是Mg²⁺外排转运蛋白，Kolisek等显示SLC41A1在缺乏所有天然Mg²⁺转运蛋白的鼠伤寒沙门菌株中异源表达可在Mg²⁺耗竭条件下挽救细菌生长，证明真正的Mg²⁺转运活性；随后在HEK293细胞中描述了SLC41A1的Na⁺依赖性Mg²⁺外排，尽管Na⁺依赖性受到质疑。SLC41A1转运Mg²⁺并较小程度转运Zn²⁺、Fe²⁺和Cu²⁺等其他二价阳离子，尚未报道完整有机金属络合物的转运。在肾脏，SLC41A1在远端曲小管高表达并被提出参与肾Mg²⁺重吸收，斑马鱼敲低模型提示SLC41A1在体内参与Mg²⁺稳态；最近表征的DCT特异性SLC41A3同工型已被显示独立于Na⁺和TRPM7介导Mg²⁺摄取和外排，进一步扩展了细胞Mg²⁺转运机制库。然而这些研究需谨慎解释，部分发现不完全一致。第一，SLC41A1的相当部分功能证据来自异源系统，即Mg²⁺转运缺陷沙门菌株的互补和HEK293细胞的过表达；在此类系统中表达水平、膜靶向和细胞环境与天然组织不同，可显示蛋白能够介导Mg²⁺通量但不能显示其在体内如此。第二，SLC41A1的离子偶联仍有争议，Kolisek等将其表征为Na⁺/Mg²⁺交换体，而Arjona等在HEK293细胞中观察到Na⁺非依赖性Mg²⁺外排并提出SLC41A1可能介导摄取和外排；实验条件差异（如Na⁺替换方案、细胞Mg²⁺负载以及所用荧光指示剂或同位素）可能促成这些差异。第三，SLC41A1的体内相关性因物种而异：在斑马鱼幼体中Slc41a1吗啉代敲低导致肾性失镁和全身体镁降低，而Slc41a1敲除小鼠在正常和低镁饮食下血清和尿Mg²⁺正常，肾Trpm6、Cnnm2或Slc41a3表达无代偿变化；可能解释包括肾镁处理物种差异、与CNNM蛋白功能冗余、蛋白或翻译后水平代偿以及基于吗啉代敲低的已知局限。值得注意的是，在同一小鼠研究中Slc41a3敲除使血清Mg²⁺降低约17%，提示SLC41A3可能是对全身稳态更相关的家族成员。未来工作应包括组织特异性和诱导性敲除模型、天然细胞中稳定同位素（²⁵Mg、²⁶Mg）直接转运测量、SLC41蛋白高分辨率结构以解决化学计量和离子偶联以及人类遗传变异分析。对于本综述所探讨的问题，这些开放问题不改变主要结论：在每个所研究的实验系统中，转运底物均为游离Mg²⁺离子。关于CNNM蛋白作为Mg²⁺转运蛋白和传感器，CNNM（Cyclin M）家族蛋白CNNM1至CNNM4是进化保守的镁转运介质，与原核CorB/C蛋白结构同源；其精确分子功能仍有争议：一些证据支持直接Na⁺/Mg²⁺交换功能，而其他研究提出Mg²⁺传感器或调节作用而非直接转运。CNNM2在肾脏高表达（DCT基底外侧膜），突变导致伴癫痫和智力障碍的严重低镁血症；CNNM4在肠上皮细胞表达，其突变导致Jalili综合征。结构上，CNNM蛋白的CBS结构域结合MgATP和游离Mg²⁺离子，诱导构象变化调节推定转运功能；这些结合位点容纳游离Mg²⁺离子而非有机镁络合物。无论转运与传感器之争如何，CNNM蛋白的所有功能证据均涉及游离Mg²⁺离子作为唯一相关配体，尚无研究报道CNNM介导任何镁-有机酸或镁-氨基酸络合物的转运。关于MagT1（MAGT1）作为镁转运蛋白1，MagT1（由MAGT1基因编码）被表征为细胞Mg²⁺摄取所需的哺乳动物质膜蛋白，MagT1被糖基化并定位于质膜，其转运活性对Mg²⁺的选择性高于其他二价阳离子。最近MagT1及其旁系同源物TUSC3被认定为寡糖基转移酶复合物的亚基，其作用扩展至N-糖基化和免疫细胞功能，MagT1本身是否为直接Mg²⁺转运蛋白仍有争议。在癌症生物学中，TRPM7过表达和MagT1上调与化疗耐药相关，这些转运蛋白介导的Mg²⁺稳态改变被提出参与耐药；MagT1介导的转运已使用²⁵Mg²⁺同位素示踪和荧光Mg²⁺指示剂证明，与游离离子形式的转运一致。关于MRS2作为线粒体镁转运，线粒体RNA剪接蛋白2（MRS2）是原核CorA镁通道家族的真核同源物，是负责Mg²⁺摄取进入线粒体基质的主要转运蛋白。MRS2在线粒体内膜形成五聚通道复合物，介导线粒体膜电位驱动的Mg²⁺进入。CorA/MRS2家族转运蛋白的结构机制已被广泛表征，Guskov等解析了CorA晶体结构，显示通道内极性残基在转运过程中协调部分水合的Mg²⁺离子；通道架构提供适应水合Mg²⁺离子的选择性滤器，该离子在生理金属阳离子中具有最小离子半径但最大水合半径，螯合或络合的镁种类不符合这种配位几何。MRS2胞质N端结构域对细胞内Mg²⁺的感知调节通道门控：高胞质Mg²⁺稳定闭合构象，而耗竭允许通道开放；这种自身调节仅作用于游离胞质Mg²⁺浓度。关于离子选择性和脱水限制的生物物理机制，在所有哺乳动物Mg²⁺转运系统中，离子选择性由热力学配位化学而非简单空间排阻筛决定。游离镁离子具有非常小的未水合离子半径（0.72 ?），但携带由六个水分子组成的刚性、高度稳定的主水合壳，产生约4.3 ?的大水合半径；六水合离子（Mg(H₂O)₆²⁺）的有效分子质量约132 Da，而完整甘氨酸镁络合物的分子质量约172 Da，其被排除于转运蛋白孔并非由原始体积驱动，而是由配体交换的高能垒驱动。要穿越离子选择性孔，Mg²⁺离子必须至少部分剥离其水合壳；转运蛋白选择性滤器（如CorA/MRS2家族高度保守的五聚羧酸残基环或TRPM6/7中的谷氨酸基序）被安排为结合水合离子并在其通过孔时逐步替换其水配体。镁与甘氨酸盐、柠檬酸盐或苏糖酸盐等有机配体的络合物仅具有低至中等稳定常数，在生理浓度和pH下大部分解离；完整络合物在大小、电荷分布和配位几何方面不同于水合Mg²⁺，上述选择性滤器不为其提供结合模式。因此，完整镁-配体螯合物通过已知哺乳动物Mg²⁺选择性通道的转运在结构和能量基础上均不合理。本节讨论的主要哺乳动物Mg²⁺转运和调节蛋白及其定位、转运方向、调节因子和功能丧失表型总结于表2。肾脏超滤动力学部分指出，肾脏镁处理是全身体平衡的主要决定因素，约70–80%循环镁可超滤：离子化镁和小可溶性络合物贡献此池，而白蛋白结合镁大部分被保留。大部分滤过镁沿肾单位重吸收，受调节重吸收使尿排泄适应摄入和生理需要，因此应将循环镁组分与随后跨肾上皮转运的镁区分开来。器官特异性细胞镁摄取：独立于盐形式的调节部分指出，商业宣称优先递送至脑、心脏或肌肉的镁应在三个不同层面评估：完整镁络合物的选择性转运、全身镁暴露和组织处理的差异以及临床结局。第一需要已证明的分子递送机制，后两者可在无完整络合物转运的情况下变化；以下组织总结描述生理调节，而非证明每种制剂具有相同效应。关于脑，中枢神经系统镁可用性受血脑屏障和脉络丛血脑脊液屏障限制。Ghabriel和Vink描述了调节性镁进入的证据，包括脉络丛制剂中逆浓度梯度转运，但强调分子途径仍不完全明确，脑内皮制剂中TRPM7表达提示可能贡献。在30名急性脑损伤患者中，McKee等测量基线脑脊液总镁和离子化镁分别为1.25 ± 0.14和0.80 ± 0.10 mmol/L，而血清值为0.92 ± 0.18和0.63 ± 0.07 mmol/L；静脉硫酸镁尽管血清显著升高仅产生适度脑脊液增加，该研究既未比较口服盐制剂也未识别负责转运蛋白，因此制剂依赖性CNS暴露仍是与完整络合物递送机制不同的经验问题。关于心脏，TRPM7被认为是心肌细胞主要Mg²⁺进入途径，心脏Mg²⁺稳态对维持正常电生理至关重要，因为Mg²⁺拮抗钙通道并调节心脏传导。Fritzen等综述了Mg²⁺的心脏代谢作用，强调细胞摄取受转运蛋白表达和细胞内Mg²⁺感知调节。关于骨骼肌，骨骼肌细胞是体内最大的细胞内Mg²⁺储库之一（约占总镁25%），被认为依赖TRPM7进行基础Mg²⁺内流并依赖SLC41A1和CNNM蛋白外排；肌肉Mg²⁺含量受训练状态、激素环境（胰岛素、肾上腺素）和总体镁摄入影响。关于肝脏，肝脏在肠道吸收后暴露于门脉血，因此是第一个遇到吸收镁的主要器官。肝细胞通过激素敏感性转运调节细胞内Mg²⁺：胰高血糖素和β-肾上腺素能刺激激活肝细胞Mg²⁺外排，而胰岛素促进潴留；这些激素效应由改变Mg²⁺外排途径活性的cAMP依赖性信号级联介导。关于骨，约60%全身体镁位于骨，主要位于羟基磷灰石晶格中，取代钙并调节晶体结构。Tsao等研究了SLC41A1在间充质基质细胞（成骨前体）中的作用，显示SLC41A1敲低促进矿化并减弱镁对成骨的抑制作用；骨Mg²⁺掺入被认为取决于血浆Mg²⁺浓度和成骨细胞转运活性。关于制剂依赖性组织和临床发现，若干动物研究报告制剂依赖性组织镁谱，此类发现与制剂间生物学差异相关，但组织浓度差异本身并非完整镁络合物选择性转运的证据。关于L-苏糖酸镁与脑，Slutsky等给予大鼠L-苏糖酸镁并报告更高的总脑脊液镁和改善的学习记忆，伴有海马突触变化；第24天相对于基线的脑脊液增加约7%，考虑反复采样对照下降后估计约15%。这些是脑脊液而非直接脑组织镁测量，且一些比较生物利用度数据被描述为未发表。Sun等随后报告苏糖酸盐依赖性神经元内镁和突触密度变化，效应涉及葡萄糖转运蛋白；这些发现提示可能的配体贡献，但未识别完整镁-苏糖酸盐络合物穿越肠道或脑屏障。关于乙酰牛磺酸镁、甘氨酸盐和其他盐，Uysal等在大鼠中比较单次口服剂量（400 mg/70 kg元素镁）的硫酸镁、氧化物、乙酰牛磺酸镁、柠檬酸盐和苹果酸盐，乙酰牛磺酸镁产生最高脑镁浓度，苹果酸镁最高血清曲线下面积，氧化物和柠檬酸盐生物利用度最低。Ates等给小鼠三种剂量的柠檬酸镁、苹果酸镁、乙酰牛磺酸镁和甘氨酸盐并在24小时后测量脑、肌肉和血清镁；接受乙酰牛磺酸镁的所有组脑镁增加，柠檬酸盐独立于剂量增加肌肉和脑镁，而其他盐包括甘氨酸盐的组织反应随剂量变化。Moisa等同样发现小鼠中六种镁化合物的器官特异性差异，其遵循化合物的溶出行为。这些发现与离子镁转运不矛盾：不同的全身暴露或配体效应可在通道仍传导Mg²⁺的同时产生不同组织反应。批判性评价部分指出，乍看之下这些发现似乎与盐形式与器官分布无关的结论相矛盾，但仔细检查后它们与游离离子原则相容且未证明完整镁络合物的转运，原因如下：(1) 这些研究均未用²⁵Mg或²⁶Mg稳定同位素追踪镁原子本身，也未证明血浆、脑脊液或组织中的完整镁-配体络合物，因此不同盐后总组织镁差异最简约地由递送至循环的游离Mg²⁺量和时程差异（即溶解度和肠道吸收差异）解释，而非器官靶向；(2) 在机制上研究阴离子特异性效应时，其归因于阴离子独立作用，这是共配体的药理效应，而非镁以完整络合物进入器官的证据；(3) 研究在啮齿动物中进行，组小、单次或短期给药且动物非镁缺乏，组织镁测量为匀浆总镁，不能区分游离与结合或细胞内与细胞外（包括血源性）镁，组间血浆iMg²⁺暴露未匹配，因此较高组织值可能仅反映较高吸收；(4) 报告效应温和，例如MgT使脑脊液镁增加7–15%，且原始MgT研究中几种盐的比较生物利用度数据被引用为未发表；(5) 缺乏人体数据，一项109名健康成人的随机安慰剂对照试验报告30天含磷脂酰丝氨酸和维生素D、C、B6的L-苏糖酸镁配方改善记忆评分，但未测量脑或血清镁，多成分设计不允许得出镁分布结论；据研究人员所知，尚无人体研究使用同位素示踪剂比较甘氨酸镁、牛磺酸镁、苏糖酸镁或其他盐后的器官分布。Hnilicova等使用³¹P磁共振波谱测量四名Miyoshi肌病/dysferlinopathy同胞的脑游离镁，降低值在口服柠檬酸镁（400 mg Mg/日）一个月后正常化；由于柠檬酸盐是血液和脑中的内源性代谢物，这一观察提示总体镁摄入增加可提高脑游离镁而无需特殊载体阴离子。总之，这些研究显示不同镁盐可在动物中产生不同血浆和组织镁谱，某些阴离子是否发挥相关生物效应仍有争议；然而研究未识别盐形式可 directing 镁至特定器官的机制。需要严格的人体研究解决此问题，使用等摩尔元素剂量、稳定同位素示踪剂、血浆iMg²⁺测量以及组织镁的非侵入性评估（如脑和肌肉中³¹P磁共振波谱衍生的细胞内游离Mg²⁺）。调控全身镁稳态的调节网络部分指出，全身Mg²⁺稳态由激素、转录和翻译后调节机制高度整合的网络维持。人类遗传学研究证明几种关键Mg²⁺转运蛋白突变产生临床上不同的低镁血症综合征，证实各组分的重要性。关键调节输入包括：EGF受体信号（上调肠道和肾脏TRPM6表达）；17β-雌二醇（增加TRPM6表达）；环孢素和FK506（下调TRPM6导致肾性失镁的免疫抑制剂）；酸碱状态（酸中毒降低TRPM6表达）；醛固酮；胰岛素；和甲状旁腺激素。除这些激素输入外，Mg²⁺转运蛋白通过直接蛋白-蛋白相互作用连接（图2）：再生肝磷酸酶（PRL-1/2）结合CNNM蛋白并抑制CNNM4依赖性Mg²⁺外排，从而升高细胞内Mg²⁺；CNNM蛋白还选择性结合TRPM7并刺激通过通道的二价阳离子进入，偶联外排和内流机制；小GTP酶ARL15与CNNM的CBS结构域相互作用，是其复合N-糖基化所必需，调节CNNM依赖性Mg²⁺处理。在上皮水平，EGF作为自分泌/旁分泌促镁激素：损害pro-EGF基底外侧分选的突变通过TRPM6刺激不足导致孤立性隐性肾性低镁血症；胰岛素通过PI3K和Rac1依赖性途径增加TRPM6活性，将镁稳态与葡萄糖代谢联系起来。所有这些相互作用汇聚于所描述的処理游离Mg²⁺的转运蛋白。所综述的调节机制响应镁可用性、激素、代谢状态和蛋白相互作用，它们未识别针对摄入补充剂原始化学标签的识别系统。对镁补充剂器官特异性宣称的批判性评价部分指出，商业器官特异性宣称有时将完整镁络合物的优先转运与组织镁浓度或临床反应差异混为一谈。所综述的机制文献确立离子镁途径，但未确立识别摄入络合物并将其选择性递送至靶器官的转运蛋白介导途径。某些盐形式后血浆或组织Mg²⁺水平可能更快升高的观察，最可能归因于溶解速率和胃肠道传输差异，即游离Mg²⁺离子可供吸收的速度。讨论部分指出，镁稳态调节对正常生理功能至关重要。从进化角度看，动物和古人类祖先消费富镁饮食，消费传统饮食的人群仍显示成人平均摄入450–700 mg/日。在此背景下，主要进化挑战是防止镁过载，因此调节途径进化以确保通过上述特定吸收机制获得适当镁供应。与肽或其他分子伙伴的共转运本身不能防止不受调节的镁摄取。在肠上皮屏障功能严重受损的个体中（如肠通透性增加、结肠炎或克罗恩病），镁络合物可能穿过受损屏障，但这种摄取反映病理生理而非正常生理过程。与祖先饮食相反，当代饮食常提供不足镁，使增加摄入成为满足个体需要的必要。所综述证据表明镁以游离二价阳离子Mg²⁺形式穿越完整生物膜，这一原则与所有已表征镁转运蛋白的分子架构以及离子通道选择性热力学一致。临床意义明确：一旦补充剂中的镁被吸收入血，原始盐形式未知可指导其随后向器官的分布。制剂间差异产生于吸收前或来自共摄入阴离子的效应。身体没有读取镁补充剂化学标签并将其导向指定器官的 routing 系统，组织接收的是游离血浆iMg²⁺，受细胞类型特异性转运蛋白表达以及每个细胞激素和代谢背景调节。这并不意味着所有镁补充剂在实践中相同，在以下方面存在有意义的差异：(1) 胃肠道中溶解速率和程度；(2) 胃肠道耐受性（无机盐，尤其是氧化物和硫酸盐，在高剂量下更可能引起渗透性腹泻）；(3) 具有独立生理效应的药理活性共配体（如柠檬酸盐、天冬氨酸盐、乳清酸盐、牛磺酸、甘氨酸、苹果酸盐）的存在；(4) 每单位剂量元素镁含量。医疗专业人员和消费者应有能力批判性评价镁补充剂宣称；最近对家庭和内科医生的调查揭示镁补充知识差距，需要关于Mg²⁺转运生理学的教育以消除神话并实现合理补充剂选择。结论部分确立以下结论：镁盐在胃肠道解离，只有游离Mg²⁺离子被完整肠上皮吸收；所有已表征哺乳动物镁转运蛋白（TRPM6、TRPM7、SLC41A1、SLC41A3、CNNM1–4、MagT1和MRS2）均处理游离Mg²⁺离子，其选择性滤器和孔架构在结构上与螯合或络合镁种类的转运不相容；肠道吸收后镁以游离iMg²⁺进入血流，利用内源性血浆配体与蛋白结合和阴离子络合组分平衡，原始补充阴离子被独立代谢或排泄；器官特异性Mg²⁺摄取由Mg²⁺转运蛋白的细胞类型特异性表达和调节、激素信号（EGF、PTH、胰岛素、醛固酮）以及细胞内Mg²⁺浓度决定；特定镁盐形式选择性将镁递送至特定器官（脑、心脏、肌肉）的宣称缺乏已证明的机制基础，且不被已确立的镁转运生物化学支持；合理镁补充应依据元素镁含量、溶解速率、胃肠道耐受性、每日总剂量和足够摄入持续时间，这些标准决定有多少游离Mg²⁺可供吸收。