《International Journal of Molecular Sciences》：Multidimensional Roles of Deubiquitinases in Tumor Glycolytic Reprogramming
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肿瘤糖酵解重编程是恶性肿瘤的重要代谢特征，在维持肿瘤细胞增殖、适应微环境变化及促进肿瘤进展中发挥关键作用。近年来，去泛素化酶（deubiquitinating enzymes, DUBs）作为蛋白质翻译后修饰的重要调节因子，其在肿瘤糖酵解重编程中的作用受到广泛
肿瘤糖酵解重编程是恶性肿瘤的重要代谢特征，在维持肿瘤细胞增殖、适应微环境变化及促进肿瘤进展中发挥关键作用。近年来，去泛素化酶（deubiquitinating enzymes, DUBs）作为蛋白质翻译后修饰的重要调节因子，其在肿瘤糖酵解重编程中的作用受到广泛关注。研究表明，DUBs不仅可通过调控关键糖酵解酶、葡萄糖转运体及上游转录调节因子的稳定性与功能状态直接干预糖酵解，还可经AMPK、mTOR、HIF-1及PI3K/AKT等信号通路间接调节葡萄糖代谢。此外，DUBs能够通过影响肿瘤细胞乳酸生成、免疫细胞代谢适应及免疫检查点信号，参与肿瘤代谢与免疫微环境的互作。值得注意的是，糖代谢相关产物及代谢状态变化也可通过乳酸化（lactylation）、O-GlcNAc糖基化（O-GlcNAcylation）及磷酸化等机制反向调控DUBs的表达与功能，提示二者间可能存在双向反馈调节。针对DUBs的药物已在部分临床前肿瘤模型中显示出干扰糖酵解并抑制肿瘤进展的潜力；然而其临床转化仍面临作用机制情境依赖性、抑制剂选择性不足及安全性等挑战。本文系统综述了DUBs调控肿瘤糖酵解重编程的分子机制，重点阐释其在代谢信号转导、肿瘤免疫微环境互作及代谢反馈调节中的作用，并总结相关靶向干预策略的研究进展与现存问题，旨在为肿瘤代谢重编程的机制研究及精准治疗提供新思路。
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引言
葡萄糖代谢是维持细胞能量供应、生物合成与代谢稳态的核心生物学过程。肿瘤代谢重编程通过改变营养摄取与代谢通路活性满足持续增殖需求，其中葡萄糖代谢重编程典型表现为葡萄糖摄取增加、糖酵解流重塑、乳酸生成增强及碳流重分配，Warburg效应即其在有氧条件下仍维持高 glycolysis 与乳酸产生的经典表现。该过程受代谢酶、致癌信号通路及转录调控网络共同塑造，并进一步受泛素化等翻译后修饰精细调节。DUBs通过移除或修剪底物泛素修饰，调控蛋白稳定性与功能状态，不仅可稳定糖酵解相关酶，还能影响HIF-1α、MYC等调节因子，并参与代谢产物反馈，构成复杂的细胞内代谢调控与代谢物反向调节网络。
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去泛素化酶对肿瘤糖酵解相关蛋白的调控
2.1 糖酵解酶的直接去泛素化
DUBs通过维持关键代谢酶蛋白稳定性参与肿瘤糖酵解重编程。在三阴性乳腺癌中，USP5结合并去泛素化PFKP，抑制其降解以增强糖酵解活性。PKM2是多种DUBs的共同底物，USP20、USP7、USP4、USP35及UCHL3分别在不同肿瘤中通过去除K48连接多聚泛素链维持其蛋白丰度并促进恶性表型。在乳头状甲状腺癌中，USP4还通过稳定LDHA增强代谢适应。除稳定性调控外，DUBs可协调多酶复合体功能，如JOSD2去泛素化ALDOA、PFK1与PHGDH以维持其活性，KIF15作为支架招募USP10与PGK1促进PGK1稳定。非降解性泛素链调控同样重要，PSMD14在卵巢癌中降低PKM2的K63连接泛素化，削弱其四聚体形成与丙酮酸激酶活性，促进核转位与有氧糖酵解。DUBs对酶活性的调节还可经代谢物信号外溢至表观遗传与脂质合成，如胰腺癌细胞中PSMD14稳定LDHA促乳酸积累，增强H3K18乳酸化（H3K18la）并上调ATP柠檬酸裂解酶（ACLY），驱动脂肪酸合成。
2.2 葡萄糖转运调控
葡萄糖摄取依赖GLUTs的蛋白稳定性与膜定位。肝细胞癌中，USP14去除GLUT1上K48连接多聚泛素链，抑制其蛋白酶体降解并增强葡萄糖摄取；而胰腺导管腺癌中，USP20通过去泛素化失活态RAB8A干扰囊泡运输，限制GLUT1膜定位与乳酸产生，体现DUBs功能情境依赖。USP13则通过稳定PTEN抑制AKT活化，下调GLUT1与HK2，在乳腺癌与口腔鳞癌中抑制糖酵解。目前直接去泛素化其他GLUT亚型及代谢流证据仍有限。
2.3 糖酵解上游调节因子的去泛素化
DUBs通过稳定代谢转录因子间接增强糖酵解。USP7、USP17、USP3与USP43在不同肿瘤中去泛素化c-Myc，延长其半衰期并上调GLUT1、HK2、LDHA等靶基因。HIF-1α亦受多位点调控：肝癌中USP29直接稳定HIF-1α并上调HK2，介导索拉非尼耐药；肺腺癌中USP54通过p53下调GLUT1抑制糖酵解。转录后层面，ER+乳腺癌里USP46稳定RNA结合蛋白PTBP1，促进PKM2剪接转换；非小细胞肺癌中USP7稳定c-Abl，促进HK2磷酸化与糖酵解。
2.4 DUBs的非催化功能及其在肿瘤糖酵解中的潜在作用
部分DUBs通过非催化机制参与代谢调控。结直肠癌中OTUB2阻碍Parkin与PKM2结合，提升酶活性；膀胱癌中USP43 C110S突变体仍可竞争结合c-Myc保护其不被FBXW7降解。OTUB1与USP19以非催化方式抑制E2介导的泛素转移，稳定HIF-1α；USP43通过14-3-3蛋白互作促进HIF-1α核积累，独立于催化活性调节缺氧糖酵解适应。
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DUBs经代谢信号通路间接调节葡萄糖代谢
3.1 mTOR通路
USP10缺失增强mTOR/S6K信号，促进HIF-1α蛋白合成与糖酵解能力；非小细胞肺癌中OTUB2经U2AF2依赖去泛素化激活AKT/mTOR驱动Warburg效应；乳腺癌中USP14稳定PBX3激活AKT/mTOR促糖酵解。DUBs经mTOR轴重塑葡萄糖网络，但跨肿瘤普适性待阐明。
3.2 AMPK通路
USP10去除AMPKα上K63连接泛素，促进LKB1介导磷酸化与AMPK完全激活；USP10缺陷导致AMPK活化不足，下游ALDOA、LDHA、PDK1表达升高。AMPK可经TSC2与Raptor抑制mTORC1，提示USP10-AMPK-mTORC1可能间接调制HIF-1α，但直接因果证据尚缺。溶酶体损伤感知中USP9X解离触发TAK1泛素化级联激活AMPK-自噬，在肿瘤中具代谢双面性。
3.3 HIF-1信号通路
HIF-1α是DUBs核心靶标。USP25稳定HIF-1α维持胰腺癌细胞糖酵解与丝甘合成；USP43以支架功能促其核积累；USP21稳定HSP90间接升高HIF-1α并上调ENO2、ALDOC、ACSS2等糖酵解基因；USP28去泛素化PKM2增强HIF-1α信号；USP11稳定HIF-1α激活PDK1/LDHA轴；OTUB1非催化稳定HIF-1α；USP22缺氧下维持其稳定支撑鼻咽癌干性与耐药。
3.4 其他信号通路
UCHL5稳定β-catenin激活Wnt/β-catenin促肝癌糖酵解；USP24稳定PLK1激活Notch1促胃癌糖酵解；USP13过表达则抑AKT抑糖酵解；USP7与WDR1协同稳定β-catenin/c-Myc；OTUB2经PKM2/PI3K/AKT促内膜癌糖酵解；USP21经STAT3/FOXO1轴促增殖代谢。DUBs依肿瘤背景可呈促癌或抑癌效应。
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DUBs在肿瘤免疫微环境与代谢互作中的桥梁作用
4.1 DUB介导的糖酵解重编程塑造免疫抑制代谢微环境
多发性骨髓瘤中USP5-STAT2-PFKFB4轴促乳酸生成，诱导M2样TAM极化；神经母细胞瘤中ALK-USP7-SOX9-MFAP2轴具相似表型。乳酸消耗与酸化抑制CD8+ T细胞与NK细胞效应，CAFs经MCT4外排乳酸参与反向Warburg效应。乳酸还经HIF-1α与组蛋白乳酸化重编程TAM，但具体轴直接证据待补。
4.2 DUBs通过调节免疫细胞代谢重塑抗肿瘤免疫功能
CD8+ T细胞中OTUB1抑制AKT依赖糖酵解，缺失可增强效应；乳酸诱导USP7-CMC1轴促耗竭，USP30抑线粒体自噬促功能障碍。Tregs中USP47去泛素化YTHDF1限c-Myc翻译与过度糖酵解，维持抑制功能；USP22/USP21稳Foxp3但直控糖酵解证据弱。TAM中USP14稳SIRT1促FAO，外泌体circ-0100519经USP7-NRF2促免疫抑制极化。DUBs依细胞类型协调代谢需求。
4.3 DUBs协调代谢适应与免疫检查点信号促进免疫逃逸
非小细胞肺癌中乙酸代谢经DLAT乙酰化c-Myc增强其与USP10结合，稳c-Myc并上调LDHA、MCT1、PD-L1，联合抗PD-1增效；肝癌中TKTL1招募USP9X稳HIF-1α，乳酸经TRIM28 K408乳酸化减PD-L1降解，形成跨细胞代谢-免疫网。
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新兴的代谢到DUB反馈机制
乳酸经H3K18la上调子宫内膜癌细胞USP39促PGK1稳定，但USP39催化活性存疑；胶质瘤干细胞中乳酸促USP4转录调ANXA2泛素化。HBP来源UDP-GlcNAc介导USP16 O-GlcNAc修饰邻近催化中心影响去泛素能力；高葡萄糖促OGT-USP9X结合增c-Myc与糖酵解。能量应激时AMPK磷酸化USP10 Ser76正反馈激活AMPK；糖饥饿弱化USP7-SIRT7结合，增强OTUB2对PKM2保护。反馈具强情境依赖，尚难建通用双向模型。
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DUB抑制剂对肿瘤代谢重编程与Warburg效应的调控
靶向DUB可多层干预糖网。PDAC中USP7抑制剂P5091降葡萄糖摄取与ECAR；T-ALL中USP1抑制剂ML323抑PLK1-LDHA轴；肝癌中USP1抑CDK5-Drp1线粒体分裂伴糖摄取下降；USP25抑制剂FT206破缺氧HIF-1α代谢；口腔鳞癌中b-AP15促PFKL降解；卵巢癌中P22077稳PTK2增敏。但抑制剂多靶、细胞应激继发代谢改变混淆机制，需活力校正与同位素示踪厘清因果。
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结论
DUBs经催化与非催化机制，依底物与肿瘤情境差异调控糖酵解酶、转运体、转录因子及AMPK/mTOR/HIF-1/PI3K-AKT网络，并桥接免疫代谢与乳酸化等反馈。其靶向药前景明确但受选择性、毒性与情境异质性制约。未来需以代谢流、修饰位点与免疫微环境多组学验证因果，推动精准代谢干预。
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