Norrin-FZD4信号介导的糖尿病视网膜病变血-视网膜内屏障修复机制及治疗新策略

《International Journal of Molecular Sciences》：Restoration of the Inner Blood–Retinal Barrier in Diabetic Retinopathy Through Norrin-FZD4 Signaling

　　

糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy, DR）是工作年龄人群不可逆视力丧失的主要原因，其特征为血-视网膜屏障（blood–retinal barrier, BRB）完整性破坏及血管通透性增加。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）水平升高在DR的BRB功能障碍中起重要作用。当前DR治疗手段，包括抗VEGF药物，已带来显著临床获益；然而并非所有患者均能获得最佳应答，提示亟需新的治疗策略。Norrin是一种内源性细胞因子，对血-视网膜屏障的发育与维持至关重要，已成为恢复视网膜血管疾病屏障功能的潜在治疗靶点。本综述总结了支持Norrin信号作为机制在VEGF诱导的BRB破坏后恢复屏障特性以及在DR中恢复屏障特性的证据，并阐述了其对视觉功能的保护作用。研究人员还讨论了旨在模拟或增强Norrin信号的工程化FZD4（Frizzled 4）激动剂的研发进展，该策略提供了不依赖内源性Norrin而激活该通路的治疗方案。综上所述，这些发现凸显了Norrin-FZD4信号在恢复DR及其他与BRB功能障碍相关的致盲性疾病的BRB完整性和保护视力方面的潜在治疗价值。

1. Introduction
血-视网膜屏障（blood–retinal barrier, BRB）是维持神经视网膜特殊微环境的关键调节结构，控制血液与视网膜实质间的分子交换，从而保护神经组织免受血液有害物质损害，并为视网膜提供氧气和必需营养。结构上，BRB分为外屏障（outer, oBRB）和内屏障（inner, iBRB）。oBRB位于视网膜最外层光感受器层下方，由视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium, RPE）构成，负责营养物质转运和代谢废物滤过，以维持光感受器功能及环境。iBRB由特化的视网膜毛细血管内皮细胞、双层基底膜及紧密相关神经元、周细胞、星形胶质细胞、Müller细胞和小胶质细胞构成，这些细胞共同组成神经血管单元（neurovascular unit, NVU），协同调节血管通透性。屏障功能依赖于旁细胞途径和跨细胞途径的协调调控：内皮细胞间的紧密连接（tight junction, TJ）和黏附连接（adherence junction, AJ）复合体限制旁细胞转运，而囊泡运输受限和特定转运体调控营养物质的跨细胞通量。BRB完整性破坏是包括糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）在内的多种致盲性视网膜疾病的标志。DR是1型和2型糖尿病常见的视力威胁性并发症，是劳动年龄人群不可逆性失明的主因，与代谢失调及高血糖密切相关。非增殖期糖尿病视网膜病变（non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR）以iBRB通透性增加、周细胞丢失、脂质渗出、出血和囊样黄斑水肿为特征，后者与视力丧失关系最为密切。增殖期糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy, PDR）涉及持续性血管功能障碍、视网膜缺氧和局部缺血，进而促进病理性新生血管向玻璃体生长、玻璃体出血、视网膜脱离和失明。在DR中，视网膜血管通透性和病理性血管生成部分由血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）水平升高驱动，靶向VEGF的治疗可缓解糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema, DME）并抑制新生血管生成，有效预防视力丧失。尽管在结合VEGF或结合相关血管活性因子如血管生成素2（angiopoietin 2, Ang-2）等方面取得进展，自抗VEGF疗法发展以来，DR治疗领域尚未出现新靶点。本文在简要回顾VEGF信号作为背景后，综述Norrin作为BRB形成和维持必需细胞因子的文献证据，随后详述Norrin信号通路作为靶点预防BRB丢失，以及在VEGF诱导破坏后或DR中恢复屏障特性的研究，并讨论相关临床试验。

2. VEGF and BRB Disruption
VEGF是一种分泌型糖蛋白，在血管发育中至关重要，也是视网膜眼病如视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病变和DR中病理过程的重要驱动因素。在DR中，血清和房水VEGF水平升高与疾病严重程度相关，PDR患者浓度高于非PDR患者。VEGF破坏内皮细胞紧密连接蛋白occludin (OCLN)、claudin-5 (CLDN5)、zonula occludens-1 (ZO-1)及黏附连接蛋白如VE-cadherin的组织，损害BRB完整性。关键机制涉及VEGF激活蛋白激酶Cβ (protein kinase Cβ, PKCβ)，促进occludin在Ser490位点磷酸化。该磷酸化驱动两条内化途径：近期研究显示OCLN与马达蛋白dynein结合，作为TJ囊泡转运的适配器，导致TJ解离；此外Ser490磷酸化可增加OCLN的泛素化和胞质转位，导致连接复合体解体、血管通透性增加。除细胞间连接外，VEGF还通过促进caveolin-1和plasmalemma vesicle-associated protein (PLVAP)表达增加跨细胞转运，进一步促进BRB崩解。总之，VEGF通过调控TJ和AJ蛋白离开细胞边界及连接复合体解体来驱动旁细胞通透性增加，并促进跨细胞通量，共同导致BRB丧失。此外，VEGF也是发育性血管生成和新生血管生成的关键驱动因素。

3. DR Therapeutic Management
VEGF在BRB破坏中的核心地位确立了抗VEGF药物作为DR一线治疗的地位，ranibizumab、bevacizumab和aflibercept已用于临床，faricimab（同时靶向VEGF和Ang-2）也已获批。尽管抗VEGF疗法在防止视力丧失方面显示显著临床疗效，但其应用仅限于存在明显血管病理的患者，需要多次玻璃体腔内（intravitreal, IVT）注射和维持治疗，约50%患者无应答，另一些患者因耐药而丧失初始视力获益。重要的是，抗VEGF治疗防止进一步血管损伤、延缓疾病进展，但不能恢复病理性血管。其他治疗方法包括激光光凝固术和糖皮质激素。局灶/格栅样激光光凝固可降低中度视力丧失风险，但很少改善视力，且可能引起附带性视网膜损伤。糖皮质激素如IVT triamcinolone、dexamethasone和fluocinolone acetonide植入剂通过激活糖皮质激素受体减少促炎细胞因子和趋化因子、白细胞滞留、小胶质细胞活化和Müller细胞介导的炎症，下调VEGF生成，促进OCLN和CLDNs等TJ蛋白重建，支持BRB完整性。然而，长期使用与晶状体进展和眼压升高相关，限制其作为二线治疗。鉴于当前DR治疗的局限性，且预计DR患病人数将从2020年1.0312亿增至2045年1.605亿，亟需针对疾病早期阶段并保留视觉功能的新治疗策略。恢复iBRB作为早期DR的有前景治疗策略，支持性证据包括：在血管内皮细胞条件性表达VEGF非磷酸化occludin突变体（S490A）可预防糖尿病诱导的BRB通透性和白细胞黏附，并完全保留视力和对比敏感度。这些发现强调了BRB完整性在DR中的关键作用，提示恢复屏障功能的疗法不仅可限制血管渗漏，还可保护视觉功能。

4. Norrin Signaling in Retinal Development
经典Wnt信号对视网膜血管发育以及血-脑屏障（blood–brain barrier, BBB）和BRB的建立与维持至关重要。Wnt7a和Wnt7b是BBB发育的主要经典Wnt配体，而Norrin是视网膜和cerebellum中激活经典Wnt信号的主要配体。Norrin是由131个氨基酸组成的分泌蛋白，尽管Müller细胞被认为是视网膜Norrin的主要来源，但Ndp mRNA也在视网膜神经节细胞（retinal ganglion cell, RGC）层和内核层检测到。单细胞转录组分析进一步显示horizontal cells和部分amacrine cells亚群高表达Ndp。Norrin与Frizzled 4 (FZD4)的N端胞外半胱氨酸富集结构域结合，同时与低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6 (low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6, LRP5/6)的β-propeller结构域及tetraspanin (TSPAN12)共受体的大的胞外环结合，激活经典Wnt/β-catenin信号。TSPAN12选择性增强Norrin诱导的β-catenin信号，但不增强其他Wnt配体诱导的信号。在无Wnt配体或Norrin存在时，由adenomatosis polyposis coli (APC)、axin、casein kinase 1α (CK1α)、protein phosphatase 2A (PP2A)和glycogen synthase kinase 3α/β (GSK-3α/β)组成的APC破坏复合体促进β-catenin磷酸化，导致其后续泛素化和蛋白酶体降解，维持胞质低水平β-catenin。FZD4受体复合体激活后，disheveled (DVL)将APC复合体招募至质膜，抑制破坏复合体活性，阻止β-catenin降解，使其胞质积累并转位入核。在核内，β-catenin与T-cell factor/lymphoid enhancer-binding factor (TCF/LEF)复合体结合，促进Wnt靶基因转录。该转录程序对正常血管发育至关重要。小鼠中β-catenin敲除导致胚胎死亡，表现为血管脆弱、管腔异常和出血。内皮细胞出生后阶段抑制β-catenin信号导致CLDN3和CLDN5减少（限制旁细胞通透性所需）和PLVAP增加，损害BBB特性。Norrin信号在视网膜血管生成和BRB建立中的关键作用源于Norrie病和家族性渗出性玻璃体视网膜病变（familial exudative vitreoretinopathy, FEVR）的研究。Norrie病是由NDP基因突变引起的X连锁疾病，编码Norrin，导致先天性或儿童期失明。FZD4、LRP5、TSPAN12、β-catenin和Norrin基因突变导致FEVR，特征为周边视网膜血管化不完全和异常、新生血管、视网膜皱褶和脱离、玻璃体出血，最终导致完全失明。小鼠中敲除Norrin、FZD4、LRP5或TSPAN12基因可模拟Norrie病和FEVR的视网膜低血管化表型。此外，这些视网膜表现出高血管通透性，与CLDN5边界染色减少和PLVAP表达增加相关。重要的是，表达稳定形式的β-catenin可很大程度上逆转血管缺陷。然而，在低屏障功能区域如 circumventricular organ和choroid capillaries中过表达稳定β-catenin不能完全诱导BBB和BRB，提示其他通路也很重要。Norrin敲除（knockout, KO）小鼠表现出视网膜内毛细血管完全缺失，导致失明。然而，从晶状体异位转基因表达Norrin或AAV-9介导的NDP递送可恢复正常视网膜血管发育。靶向Müller胶质细胞或RGCs的AAV载体恢复视网膜内毛细血管生长，保留BRB完整性并拯救视觉功能。在氧诱导视网膜病变（oxygen-induced retinopathy, OIR）小鼠模型中，异位Norrin表达或重组人Norrin给药促进血管再生并防止病理性新生血管丛形成。Norrin诱导的血管再生与Ang2表达增加相关，与VEGF一起促进内皮细胞增殖，共同贡献于功能性视网膜血管网络的恢复，减少视网膜缺氧及相关病理性生长刺激。Norrin在损伤后促进视网膜血管网络恢复的能力对以异常血管生长、新生血管生成和严重视力损害为特征的视网膜疾病特别相关，包括早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）和DR。

5. Norrin Signaling in BRB Restoration
Norrin表达不仅限于视网膜发育，在成年视网膜中持续存在。成年小鼠中破坏Norrin/FZD4/β-catenin信号损害BRB完整性，提示其对屏障特性维持的作用。FZD4信号激活促进BRB和BBB特性关键调节因子major facilitator superfamily domain containing 2 (MFSD2)、CLDN5和ZO-1的表达，同时抑制PLVAP表达，提示FZD4信号抑制血管渗漏。这些变化促进内皮TJ形成并限制跨细胞通透性，这是BRB的两个基本特征。与维持BRB特性的作用一致，IVT给予Norrin可减轻VEGF诱导通透性和链脲佐菌素（streptozotocin, STZ）诱导的糖尿病大鼠和小鼠模型中的视网膜血管渗漏。在糖尿病诱导5个月后，大鼠视网膜Norrin蛋白水平降低，伴随视力和对比敏感度下降。STZ注射后2周开始给予Norrin IVT（40 ng/眼）可预防糖尿病诱导的视觉功能障碍，同时阻断糖尿病诱导的血管通透性增加、CD45⁺炎症细胞积累和神经细胞死亡。视网膜神经细胞凋亡在DR动物模型和人类DR中均观察到，特别观察到DR模型中视网膜choline acetyltransferase阳性（ChAT⁺）无长突细胞丢失。Norrin处理可预防STZ诱导糖尿病大鼠中该ChAT⁺无长突细胞的丢失。相比之下，在糖尿病诱导8周后（BRB功能障碍已建立）开始的高剂量Norrin处理（200 ng/眼）可减少血管通透性并保留视觉功能。这些发现提示Norrin在早期给药时可预防BRB功能障碍的发展，在功能障碍建立后给药时可促进屏障特性的恢复。STZ诱导糖尿病小鼠模型的额外证据表明，Norrin IVT给药可减少VEGF过表达并恢复pigment epithelium-derived factor (PEDF)水平，保护RGCs免于凋亡。除糖尿病模型外，Norrin信号增加每单位面积存活的RGC胞体和视神经轴突数量，并与endothelin-2一起保护光感受器免受光诱导损伤。然而，尽管有这些发现，单细胞转录组分析显示视网膜Fzd4表达主要局限于血管内皮细胞。这提示在糖尿病动物模型中，Norrin在BRB恢复后保护神经细胞，而非通过神经细胞的直接信号传导。

6. Molecular Mechanism of Norrin-Mediated BRB Restoration
Norrin通过经典和非经典通路促进屏障特性。既往研究表明，Norrin在牛视网膜内皮细胞（bovine retinal endothelial cell, BREC）中恢复屏障特性与VEGF刺激同时或在VEGF刺激后发生，且不改变VEGF信号。相反，VEGF通过MEK/ERK依赖机制诱导共受体TSPAN-12的表达和膜定位来促进Norrin信号。这些研究还揭示了经典通路的必要性，因为使用XAV-939（稳定axin并促进β-catenin降解）抑制该通路可降低Norrin对屏障恢复的作用，与体内研究显示血管内皮细胞组成型激活β-catenin可很大程度上恢复BRB特性一致。然而，仅使用BIO（GSK-3α/β抑制剂）激活β-catenin信号不足以在BREC中恢复VEGF处理后的屏障，尽管β-catenin激活已明确证实。这些发现表明Norrin诱导的屏障恢复涉及除经典β-catenin信号外的额外机制。除经典β-catenin信号外，Norrin还通过涉及DVL1与CLDN5直接相互作用的新非经典通路促进内皮屏障恢复。哺乳动物表达三种DVL蛋白，由不同基因编码（DVL1、2和3），一般结构包含DIX结构域、PDZ结构域、DEP结构域和C端PDZ结合基序（PDZ-BM）。既往研究表明Dvl2或Dvl3敲除导致心脏流出道异常，DVL蛋白间有部分功能冗余。DVL1在大脑中广泛表达，Dvl1 KO小鼠报道社会行为和感觉运动门控异常，人类DVL1突变与神经认知和神经发育残疾相关，提示DVL1在中枢神经系统功能中的重要作用，并突出各DVL蛋白的独特功能。在成年大鼠视网膜毛细血管和BREC中，DVL1和DVL3表达并在细胞边界与CLDN5和ZO-1共定位，免疫共沉淀和标记蛋白表达/pull down分析显示DVL1与CLDN5相互作用。沉默Dvl1（而非Dvl2或Dvl3）降低BREC屏障特性并阻止Norrin在VEGF处理后的屏障恢复，伴随CLDN5在内皮细胞边界的定位减少。这些发现表明DVL1在屏障维持和恢复中的特异性作用不能被DVL3代偿。Solution nuclear magnetic resonance光谱学和竞争结合研究揭示DVL1的C端PDZ-BM与其PDZ结构域高亲和力结合，形成闭环结构，可能也发生在DVL2和DVL3上。Pull down分析显示DVL1通过PDZ结构域与CLDN5相互作用，提示CLDN5和DVL1-CT竞争结合该区域，pull down实验也证实了这一点。因此，在BREC中过表达DVL1-CT肽可破坏DVL1-CLDN5相互作用，减少CLDN5细胞边界染色，并阻止Norrin在VEGF处理后的屏障恢复。总之，这些数据支持DVL1和CLDN5相互作用在调节视网膜内皮屏障中的非经典通路。然而，该替代通路的生理学相关性仍需在体内确立。总之，Norrin通过经典通路促进屏障特性所需的β-catenin驱动转录，还促进DVL1和CLDN5相互作用，这是连接复合体正确组装所必需的，可被Dvl1 KO或过表达DVL1 PDZ-BM竞争性破坏DVL1-CLDN5相互作用所阻断。尽管经典β-catenin信号是Norrin信号的公认组成部分，但现有证据表明其单独激活不足以在血管损伤后恢复BRB特性。这凸显了完全阐明Norrin诱导屏障恢复机制的重要性。特别是DVL1和CLDN5的相互作用代表了Norrin可能直接调节紧密连接组织的新机制。对该通路及其他可能非经典通路的进一步表征可能为Norrin恢复内皮屏障特性的机制提供更完整理解，并鉴定BRB恢复的额外治疗靶点。

7. Engineered FZD4 Agonists as Alternatives to Norrin for BRB Restoration in DR
尽管激活Norrin信号通路在恢复DR中BRB完整性和保留视觉功能方面具有显著潜力，但外源性重组Norrin的应用受限于其分泌不良及其与细胞外基质的强相关性。此外，Norrin是含11个半胱氨酸的小型二硫键富集蛋白，这些半胱氨酸的二硫键对单体的三级结构和活性二聚体的稳定性至关重要。这些结构特征使Norrin难以从哺乳动物或昆虫细胞中高浓度生产和纯化。在E.coli中表达Norrin导致包涵体形成，需要蛋白质复性以恢复生物活性。这些局限性推动了选择性激活FZD4/β-catenin信号的替代策略开发，包括旨在模拟Norrin活性的工程化FZD4激动剂。
7.1 P6C.51.61
P6C.51.61是一种抗LRP5抗体，结合LRP5的E3E4结构域，该区域与Norrin结合位点不同，促进Norrin/FZD4/LRP5复合体形成，从而增强下游信号。在体内，P6C.51.61部分拯救TSPAN12缺陷小鼠的视网膜血管缺陷并减少OIR模型中的病理性新生血管化。由于玻璃体液中存在其他Wnt配体，目前尚不清楚P6C.51.61的作用是否特异性增强Norrin信号。此外，由于P6C.51.61增强受体复合体形成而非直接提供配体，其疗效可能依赖于内源性配体的可用性。这可能是其在DR中的潜在应用限制，因为糖尿病中内源性Norrin水平因糖尿病而降低。
7.2 SZN-413 and SZN-8141
SZN-413是一种四价双特异性分子，由特异性结合FZD4胞外半胱氨酸富集结构域的抗体和融合到抗体轻链的LRP5偏向型binder组成。通过将FZD4和LRP聚集近，SZN-413在内皮细胞中促进Wnt/β-catenin信号，表现为靶基因LEF1、AXIN2、MFSD2A表达增加，并诱导ZO-1和CLDN5更高表达，表明该四价抗体可通过上调屏障功能蛋白增加血管完整性。SZN-413在OIR小鼠模型中抑制病理性新生血管化并促进视网膜血管正常再生，在兔模型中预防VEGF诱导的视网膜渗漏。SZN-8141是一种融合分子，将Norrin模拟物与抗VEGF分子结合，减少OIR模型中的新生血管区和无血管区。SZN-8141最近推进至DUET，这是一项在DME患者中进行的1b/2a期临床试验，评估其安全性和耐受性。
7.3 F4L5.13
F4L5.13是一种四价抗体，包含两个diabodies，每个具有两个FZD4和LRP5结合位点。F4L5.13旨在同时结合FZD4和LRP5，以TSPAN12非依赖性方式激活Wnt/β-catenin信号。在小鼠脑内皮细胞中，F4L5.13在VEGF诱导的屏障破坏后诱导ZO-1、CLDN3和CLDN5表达。在Tspan12-KO小鼠（表现为深层毛细血管形成和BRB特性严重丧失）中，F4L5.13腹腔注射恢复视网膜血管生成并通过增加Cldn5和减少Plvap表达促进屏障功能。在OIR模型中，F4L5.13减少病理性新生血管丛形成，但不减少无血管区。F4L5.13的IVT给药在成年小鼠中恢复BRB功能，该小鼠具有诱导型内皮细胞特异性Tspan12-KO。该方法的转化相关性通过MK-3000（Restoret）的开发得以凸显，MK-3000是F4L5.13的优化版本。MK-3000已在1b/2a期AMARONE临床试验中接受评估，显示在DME患者中的安全性特征及视力和解剖学结果的初步改善。MK-3000已推进至2b/3期临床试验BRUNELLO和BAROLO，比较Restoret与ranibizumab在DME患者中的疗效。SUPER TUSCAN试验将评估接受MK-3000单药治疗或与aflibercept联合治疗的AMD或branch retinal vein occlusion后黄斑水肿患者的视力和视网膜形态。

8. Additional Considerations on β-Catenin Signaling in DR
尽管支持β-catenin信号通路在视网膜血管发育和糖尿病BRB恢复中必不可少的广泛证据，但既往研究也将Wnt/β-catenin信号暗示为DR的致病通路。既往报道显示DR患者死后视网膜切片中β-catenin水平和核定位增加，以及糖尿病小鼠模型和OIR中LRP5/6受体水平高。值得注意的是，增加的β-catenin和LRP5/6主要在内层视网膜观察到。此外，高血糖条件诱导培养的视网膜内皮细胞中β-catenin核积累。在STZ-糖尿病大鼠中IVT注射DKK1（Wnt通路抑制剂）可减少视网膜血管渗漏。类似地，用单克隆抗体Mab2F1阻断LRP6减弱β-catenin积累并减少视网膜通透性。总之，该证据提示过度的Wnt/β-catenin导致DR发病机制，与本综述数据存在差异。该差异可能反映配体-受体结合、细胞环境、亚细胞定位和β-catenin通路激活持续时间的差异。例如，单细胞测序研究显示LRP6在多种视网膜细胞类型中广泛表达，提示LRP6阻断可能影响血管和非血管细胞中的Wnt信号。尽管Wnt3a、Wnt7a和Wnt10a等Wnt分子已在玻璃体中检测到，但这些配体是否对DR中观察到的更广泛的β-catenin信号激活有贡献仍未知。支持细胞环境的重要性，在成熟内皮细胞中过表达稳定β-catenin不改变视网膜血管中CLDN5或PLVAP表达，尽管其修饰了choroid capillaries中的屏障相关基因表达。因此，通过Norrin/FZD4受体复合体选择性激活β-catenin信号可能提供靶向方法促进BRB完整性，鉴于Fzd4在视网膜内皮细胞中基本受限的表达。该选择性激活可能最小化与通路更广泛激活相关的潜在有害影响。然而，β-catenin在视网膜中持续激活的长期后果仍有待表征。

9. Conclusions and Future Directions
BRB破坏是DR的中心特征，促进视网膜炎症、神经元功能障碍和进行性视力丧失。尽管当前疗法如VEGF抑制剂已显著改善糖尿病视网膜疾病的治疗，但其主要靶向进行中的血管病理，并不直接恢复BRB。因此，促进BRB完整性的恢复和维持的策略可能为DR早期阶段提供重要治疗方法，具有保留视网膜功能和保护视力的潜力。Norrin信号在视网膜脉管系统和BRB的建立与维持中发挥关键作用。重要的是，累积证据表明激活该通路还可在屏障完整性损伤后恢复屏障特性（体内和体外模型中）。在糖尿病大鼠模型中，Norrin减少血管通透性与视觉功能保留相关，同时预防神经细胞死亡和炎症细胞增加。这些发现提示恢复BRB是预防DR视力丧失的重要治疗靶点。尽管Norrin具有治疗潜力，但直接应用重组Norrin受限于生物活性蛋白生产的困难。这些局限性推动了激活Norrin信号通路的替代策略开发，包括工程化FZD4激动剂，其在发育和缺血模型（如OIR）中模拟Norrin的血管生成和屏障恢复作用。然而，工程化FZD4激动剂是否能在糖尿病中复制Norrin的屏障作用仍有待确定，目前正在进行研究。最近Brunello 2b/3期试验发布的数据显示MK-3000（Restoret）不劣于ranibizumab，在1年时治疗DME有效。这些进展正在进行中，有望成为治疗DR和其他涉及视网膜血管通透性的致盲性疾病的新治疗方法。