《International Journal of Molecular Sciences》：Congenital Pain-Insensitivity Syndromes in Perioperative Anesthesia and Analgesic Target Identification
先天性痛觉不敏感（CIP）由一组罕见的遗传性疾病构成，其特征为自出生起即缺乏对伤害性刺激的感知。尽管这些综合征具有共同的临床表型，但其源于不同的分子缺陷，这些缺陷对伤害感受器的发育、离子通道功能及自主神经调节产生差异化影响。包括NTRK1、SCN9A和PRDM12在内的基因致病性变异定义了人类伤害感受的关键机制。NTRK1相关的先天性痛觉不敏感伴无汗症源于神经生长因子信号传导受阻，导致小直径感觉纤维丧失、体温调节受损及自主神经不稳定。SCN9A和PRDM12相关类型影响钠通道功能或伤害感受器发育；自主神经受累通常较不显著，但每位患者均需评估。本叙述性综述综合了CIP综合征的遗传学与神经发育基础，并探讨其围术期管理及镇痛药开发的意义。通过将基因型特异性机制与临床表型相关联，CIP综合征有助于识别伤害性通路的关键组成部分。这些罕见疾病凸显了精准镇痛的分子靶点，并展示了遗传学特征分析如何指导围术期风险评估及靶向疼痛治疗的开发。
1. 引言
罕见疾病涵盖广泛的病种，尽管在人群层面每种疾病的发生率均较低，但合计影响全球数百万个体。由于大多数为遗传性疾病，基因组工具的进步使临床医生能够识别致病性变异、理解这些变异如何导致疾病，并将研究发现应用于诊断和治疗。研究罕见疾病个体的表型可以揭示特定生物学通路在人体中的功能，尤其是那些无法在实验模型中充分复现的通路。这种分析对于检查影响伤害感受的疾病尤为有用，因为人类遗传学的改变可以直接影响疼痛处理及围术期管理的相关机制。
先天性痛觉不敏感综合征代表一组以自出生起无法感知伤害性刺激为特征的罕见遗传性疾病。尽管多种基因可影响CIP，但每种突变可产生不同的临床表型。自主神经和运动系统表现因基因型和患者而异。由于该综合征的变异可能各具特点，不应将其视为单一均一的疾病。相反，每种表型可单独研究，并基于其特定特征和机制在临床研究中发挥作用。
先天性痛觉不敏感伴无汗症由NTRK1突变引起，导致伤害感受丧失、体温调节受损及自主神经不稳定。这些特征要求在麻醉期间对体温和心血管变化进行规划。SCN9A和PRDM12相关的CIP通常自主神经受累较不显著，尽管相关表现存在差异。这些疾病有助于识别正常疼痛信号传导所需的分子，并可能指导新型镇痛疗法的开发。
本叙述性综述将先天性痛觉不敏感综合征作为遗传学定义的疾病进行考察，这些疾病为伤害感受生物学和临床转化提供了互补性见解。分析NTRK1相关综合征以展示特定遗传缺陷如何影响自主神经和体温调节及其对围术期麻醉管理的意义。检查自主神经受累较不显著的CIP综合征可提供对伤害性信号传导分子组分的见解，并指导与麻醉和围术期护理相关的新型疼痛治疗的开发。通过将罕见疾病的遗传原因与临床实践相联系，遗传信息可用于预判麻醉相关风险并开发更有针对性的精准镇痛方法。
2. 方法
本研究采用叙述性文献综述方法，考察先天性痛觉不敏感（CIP）、围术期麻醉及镇痛靶点识别。撰写者在大约六至八个月的时间内各自独立进行检索。使用PubMed、Google Scholar、OpenEvidence辅助文献发现及参考文献列表来识别文献。检索日期、各数据库的查询历史及筛选决策未记录于共享日志中；原始检索的确切最终日期无法重建。原始检索词包括"congenital insensitivity to pain""CIPA""NTRK1""SCN9A""PRDM12""nociception""hereditary sensory and autonomic neuropathy""anesthesia""perioperative management"和"analgesic targets"。OpenEvidence用于文献发现，本综述综合的证据由所引用的出版物构成。
选择基于与先天性痛觉丧失、基因型-表型关系、围术期结局或镇痛转化的相关性。优先考虑用于疾病因果推断的人类遗传学和功能研究、用于围术期观察的临床系列和病例报告，以及用于提出生物学机制的实验研究。综述提供了背景信息。重点关注过去20年的出版物。文献按主题组织；未使用前瞻性注册方案、标准化双重筛选、正式偏倚风险评估或完整的研究选择计数。因此，本综合具有选择性，不确立比较治疗效果或基因型特异性管理指南。
对于本次修订，于2026年10月2日在Europe PMC进行了补充检索，使用三个查询式：(TITLE_ABS:"congenital insensitivity to pain" OR TITLE_ABS:CIPA) AND (TITLE_ABS:anesthesia OR TITLE_ABS:anaesthesia OR TITLE_ABS:perioperative)；TITLE_ABS:"congenital insensitivity to pain" AND (TITLE_ABS:NTRK1 OR TITLE_ABS:NGF OR TITLE_ABS:SCN9A OR TITLE_ABS:SCN10A OR TITLE_ABS:SCN11A OR TITLE_ABS:PRDM12)；以及(TITLE_ABS:Nav1.7 OR TITLE_ABS:Nav1.8 OR TITLE_ABS:PRDM12) AND (TITLE_ABS:analgesia OR TITLE_ABS:opioid OR TITLE_ABS:nociceptor)。每个查询均限制为FIRST_PDATE: [2006年1月1日至2026年10月2日]。每个查询返回的前25条记录进行了相关性筛选，同时检查了现有引用文献。这些补充检索提供了可重复的修订阶段检索，但未重建原始选择过程，也不构成全面的更新。
对于修订期间添加的监测和区域麻醉主题，将CIP病例报告与其他围术期人群的研究和实践指南一并考虑。对CIP的推断在讨论部分予以标明。
3. CIP综合征的遗传学与神经发育基础
先天性痛觉不敏感（CIP）综合征是以自出生起缺乏对伤害性刺激感知为特征的罕见遗传性疾病。尽管受累个体无法感知疼痛，但其他感觉模态如触觉、本体感觉以及通常的温度觉，根据遗传亚型的不同而相对保留。人类遗传学的进展已识别出多个在伤害性信号传导和感觉神经元发育中发挥重要作用的基因。在此，CIP指自出生或婴儿期开始的遗传性伤害感受丧失或显著受损；相关的遗传性感觉和自主神经病在有助于阐明该表型时予以讨论。已确定的病因包括NTRK1、NGF、PRDM12、SCN9A及特定SCN11A变异。SCN10A作为候选关联和镇痛靶点纳入：变异已在先天性感觉/自主神经病队列中被报道，但致病性和一致的CIP表型需要进一步验证。详细讨论聚焦于NTRK1，因其自主神经和体温调节表现具有围术期证据；SCN9A，因人类遗传学和功能研究支持Nav1.7作为疼痛靶点；以及PRDM12，因其阐明伤害感受器发育。NGF和SCN11A予以概述以界定更广泛的范围；表格将这些已确定的病因与SCN10A候选关联区分开来。这些疾病为正常人类痛觉所需的分子组分及镇痛靶点的识别提供了见解。
多种CIP形式源于影响外周伤害感受器表达的电压门控钠通道的突变。SCN9A编码钠通道Nav1.7，该通道在背根神经节神经元中高表达，在启动对伤害性刺激的动作电位中发挥核心作用。Nav1.7功能丧失可损害外周兴奋性和伤害感受器中枢末端的传递；各部位的具体贡献在不同实验模型中存在差异。特定SCN11A功能获得性变异增加Nav1.9活性并引起持续去极化，从而损害动作电位产生和突触传递。SCN10A编码Nav1.8，一种与疼痛相关的通道，其与先天性痛觉丧失的候选关联证据较少。Nav1.8特别富集于背根神经节中对伤害性刺激作出反应的小感觉神经元，其功能改变损害这些伤害感受器的重复放电。
其他CIP综合征变异并非源于离子通道活性改变，而是起源于感觉神经元发育异常。NTRK1编码神经生长因子（NGF）的TrkA受体，是該疾病最受认可的形式之一——先天性痛觉不敏感伴无汗症（CIPA）的致病基因。NGF–TrkA信号在胚胎发育期间对伤害感受性神经元的分化和存活至关重要。NTRK1突变 disrupt 该信号通路，导致小直径感觉纤维的丧失或严重减少，包括通常传递疼痛和温度信号的無髓鞘C纤维和薄髓鞘A-delta纤维。这些神经元的缺失产生痛觉不敏感合并自主神经功能障碍的特征性临床表型。
发育型CIP，包括NTRK1和PRDM12相关疾病，源于外周感觉神经元发育或存活受损。伤害感受性神经元起源于神经嵴衍生的前体细胞，在胚胎发生过程中迁移形成背根神经节。其分化为功能性痛觉神经元依赖于转录因子和神经营养信号，特别是通过TrkA受体作用的神经生长因子。当致病性遗传变异 disrupt 该发育过程时，伤害感受性神经元可能无法正常分化或发生早期细胞死亡，导致表皮内神经纤维密度降低。这些发育缺陷解释了相关亚型的先天性痛觉丧失；通道相关类型可通过改变神经元功能损害伤害感受。
综上所述，这些遗传性疾病表明痛觉依赖于伤害感受性神经元的正常发育和这些神经元内完整的电信号传导。通过将特定基因缺陷与明确的临床表型相联系，CIP综合征有助于识别伤害感受的关键分子组分，并展示这些通路的中断如何导致痛觉感知丧失。先天性痛觉不敏感的主要遗传亚型及其相关临床和围术期特征总结于表1。
4. NTRK1相关先天性痛觉不敏感伴无汗症：基因型特异性围术期风险
4.1 NTRK1介导的自主神经功能障碍与麻醉脆弱性
NTRK1相关CIP伴无汗症（CIPA）合并感觉和自主神经异常，影响围术期护理。NGF–TrkA信号中断导致NGF依赖性感觉神经元和交感节后神经支配丧失，包括外泌汗腺的神经支配。排汗受损和心血管调节异常需要对体温、血流动力学、水合状态及气道或误吸风险进行评估。麻醉期间已描述心动过缓、低血压、高热、反流和疑似误吸，但其频率无法仅从基因型可靠预测。
4.2 体温调节与温度控制
体温调节功能障碍是先天性痛觉不敏感伴无汗症（CIPA）个体重要的围术期考虑因素。外泌汗腺交感神经支配丧失损害排汗和散热，增加高热易感性。这种排汗受损源于NTRK1相关感觉和自主神经病相关的 Sicher 外泌汗腺自主神经支配丧失。因此，建议在麻醉期间进行仔细的术中温度监测，以及时发现体温变化并预防高热并发症。连续监测方法如食管温度探头已在儿童CIPA患者的麻醉管理中被描述，有助于在整个手术过程中维持正常体温。这些报告强调了警惕性体温调节监测在降低该人群围术期风险中的重要性。
4.3 累积围术期负担
先天性痛觉不敏感伴无汗症（CIPA）患者常承受相当大的终身手术负担。在一项对1990年至2013年间随访的35例CIPA患者的回顾性分析中，共实施358次手术，反映该人群频繁需要手术干预。高手术负担主要归因于痛觉缺失，使个体易发生反复损伤、骨折、延迟就诊及自残，可能需要重建或牙科手术。因此，这些患者也暴露于反复麻醉。围术期系列报告中报道了心动过缓和一例心脏骤停。反复手术为此类并发症提供了反复出现的机会；这些数据并未确立既往麻醉暴露导致生理脆弱性累积增加。规划应针对患者当前的自主神经和体温调节功能及既往麻醉过程。
4.4 围术期并发症管理
CIPA需要对心血管不稳定、体温调节受损及气道或误吸并发症进行规划。在35例患者358次麻醉的回顾性系列中，术中心动过缓发生于10次操作（2.8%），术后心动过缓11次（3.1%）。无前驱发热的体温高于37.5 °C发生于三次操作（0.8%）；未报告术中高于40 °C的高热。两例患者疑似误吸（0.6%的操作）；另有一次反流事件经处理未发生误吸。一例心脏骤停需要复苏。这些观察来自单一中心同一批患者的重复操作，不应视为人群发病率估计。管理应包括温度监测、心动过缓或低血压的评估和治疗、复苏药物的可及性以及适合患者和操作的气道预防措施。温度控制应同时解决过热和低体温。
5. 自主神经受累较不显著的CIP与镇痛靶点识别
5.1 SCN9A与Nav1.7在伤害性通路中的功能丧失
SCN9A编码电压门控钠通道Nav1.7，表达于感觉和交感神经元，放大阈下去极化。双等位基因功能丧失性变异引起先天性痛觉不敏感，提供该通道为人类伤害感受所必需的证据。触觉和本体感觉可能保留，广泛性自主神经功能障碍通常较CIPA不显著。相关感觉和自主神经表现仍需对每位患者进行评估；嗅觉缺失常见，一个家系中报告了尿失禁。临床痛觉丧失不能直接从异源表达系统中测量的残余电流推断。
Nav1.7丧失可影响外周兴奋性、轴突信号传导、中枢突触传递及内源性阿片信号。人类患者来源的伤害感受器和临床感觉研究显示兴奋性受损和功能性C纤维伤害感受器丧失。敲除小鼠的外周神经记录也显示热反应性和传导的改变。MacDonald等人在小鼠模型中报告了通过阿片依赖性过程减少的伤害感受器中枢末端递质释放，在Nav1.7缺失变异人类中也观察到纳洛酮可逆的镇痛。Minett等人同样在小鼠和一名人类参与者中发现内源性阿片贡献。然而，Deng等人证明Nav1.7丧失在小鼠中独立于内源性阿片损害C纤维动作电位的启动。这些发现支持依赖于物种、遗传模型、发育时机、记录部位和检测方法的贡献；它们并未确立每位SCN9A相关CIP患者的单一主导机制。小鼠中的蛋白质相互作用研究识别了Nav1.7与Gprin1（一种阿片受体结合蛋白）的关联。这为研究通道-阿片相互作用提供了生物学依据，但并未确立围术期阿片方案或预测个体患者的阿片需求。
5.2 PRDM12与伤害感受器发育
PRDM12编码参与伤害感受器谱系特化和NGF受体TrkA表达的转录调节因子。小鼠发育研究表明Prdm12缺失后伤害感受谱系丧失。人类双等位基因PRDM12变异引起CIP，受累个体的皮肤活检显示表皮内神经末梢缺失。临床报告描述了残余感觉和相关表现的变化，包括泪液分泌减少和偶见无汗。因此，PRDM12相关CIP需要评估表型，即使自主神经受累较NTRK1相关CIPA不显著。
PRDM12的发育作用支持研究伤害感受中的基因调控。它并未确立在成人中抑制PRDM12将重现先天性痛觉丧失。Landy等人发现胚胎期缺失损害伤害感受，而在成熟小鼠伤害感受器中的缺失使大多数疼痛反应和损伤诱导的痛觉过敏保持完整。其他成年小鼠实验报告了基因表达和疼痛相关行为的改变，表明结局取决于缺失模型和检测方法。这些发现需要区分伤害感受器的发育性丧失与已建立神经元的调节。
靶向PRDM12相关转录或表观遗传通路以实现持续围术期镇痛仍属假设。尚无已确立的PRDM12导向围术期治疗，所引证据未证明手术患者阿片使用减少。转化需要可逆性干预、在成人伤害感受器中证明获益，以及评估对保护性感觉、神经元存活和其他基因调控功能的影响。
5.3 对镇痛药物开发的意义
人类SCN9A和PRDM12疾病识别了参与伤害感受的通路，但完全先天性基因缺失不同于部分、可逆的药理学抑制。发育适应、外周和中枢末端暴露、靶点选择性及通道抑制程度可能影响药物反应。因此，遗传性痛觉丧失本身并不能确立靶向同一通路的药物的疗效或安全性。
临床前发现应归因于所测试的化合物和模型。McGowan等人发现外周作用的Nav1.7偏好性阻断剂BZP减少大鼠的痛觉过敏和异常性疼痛，在测试的运动协调检测中未引起损害。ANP-230阻断Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9，在动物研究中显示镇痛效果且运动损害很小；它不是选择性Nav1.7抑制剂。CRMP2–Ubc9抑制剂化合物194间接调节Nav1.7，在报告的啮齿类测试中未显示奖赏或成瘾相关效应。这些化合物特异性观察并未证明所有Nav1.7抑制剂在人类中缺乏误用、依赖或呼吸风险。减少的中枢神经系统暴露可能限制某些中枢介导的效应，但临床呼吸安全性不能仅从外周选择性推断。
Suzetrigine靶向Nav1.8，由SCN10A编码。因此，所引用的suzetrigine综述涉及不同的钠通道靶点，不支持关于Nav1.7抑制剂安全性的类别广泛声明。转化至围术期实践需要化合物特异性的人类证据，涵盖镇痛疗效、不良反应、相互作用和适当给药。
6. 对麻醉和围术期医学的意义
先天性痛觉不敏感综合征挑战了痛觉感知缺失导致更简单麻醉过程的假设。自主神经功能障碍是NTRK1相关先天性痛觉不敏感伴无汗症（CIPA）患者围术期风险的主要来源。麻醉系列和病例报告支持气道风险、体温调节和血流动力学的评估。这些基因型特异性特征为围术期风险评估和术中监测策略提供了基础。
6.1 围术期评估与护理
围术期评估应将基因型与残余感觉功能、排汗、胃肠道或泌尿系统症状、既往麻醉反应、焦虑及计划手术相结合（表2和图2）。镇痛治疗疼痛；镇静减轻焦虑或反应性；催眠在需要时提供无意识；麻醉深度反映满足手术需求所需的水平。先天性痛觉丧失并不决定上述各项需求。一个小系列报告挥发性药物需求量在预期范围内，但未确立所有基因型或手术的相同需求量。镇静剂和催眠药应滴定至所需的反应性或无意识水平，同时监测通气、循环和体温。阿片类药物应针对明确指征考虑并按效应滴定；不应被描述为镇静或催眠的替代品。
术后镇痛应依据残余或新报告的疼痛、不适、手术因素和临床发现进行指导。病例证据描述了即使在对先天性痛觉不敏感的患者中，术后自主神经反应也经镇痛药治疗。痛觉缺失也可能延迟骨折、压力性损伤、角膜损伤或感染的识别，因此检查和生理监测仍然重要。SCN9A和PRDM12特异性围术期药物需求的证据有限；该表提供评估考虑而非经验证的管理方案。
SCN9A研究支持外周和中枢对痛觉丧失的贡献，在某些模型中涉及内源性阿片。PRDM12研究识别了发育通路，其与成人治疗的相关性需要进一步测试。这些观察可以指导镇痛靶点的研究，而临床规划仍基于患者表型和手术。
6.2 麻醉的数字监测
在监测麻醉深度时，双频谱指数（BIS）、脑电图熵（状态熵和反应熵）及听觉诱发电位指数可提供关于麻醉催眠组分的辅助信息。BIS已在CIPA麻醉报告中使用。痛觉不敏感并不确立无意识或排除知晓。因此，处理后的指数应结合脑电图或诱发电位、麻醉药物输送和临床环境进行解读。药物效应和肌电活动可影响其读数；一项在非CIP患者中的研究显示BIS、熵和听觉诱发电位指数对氯胺酮和罗库溴铵的不同反应。这些报告未确立CIP特异性目标值或结局获益。这些设备补充常规生理监测，不直接测量疼痛或神经肌肉恢复。
在伤害感受和抗伤害感受监测中，手术体积描记指数（SPI）结合脉搏波振幅和心搏间期，而镇痛伤害感受指数（ANI）使用心率变异性估计自主神经活动的变化。伤害感受水平（NOL）指数结合多种生理信号，包括心率变异性、脉搏波振幅和皮肤电导。已发表的研究方案还描述了NOL手指探头获得的测量值中包括外周皮肤温度。应区分所用设备版本的传感器测量和算法输入。外周皮肤温度不能替代CIPA的核心温度监测。这些指数估计与伤害感受和镇痛药给药相关的自主神经反应；其读数并不确立患者的疼痛体验。非CIP患者的研究支持对这些方法的研究，但未确立CIP的阈值或治疗获益。
NTRK1相关CIPA在解读这些指数时需要特别谨慎。无汗和交感神经功能障碍可能改变皮肤电导、心血管反应和体温调节。因此，NOL所强调的生理特征需要基因型特异性验证，然后才能将其读数用于指导镇痛给药。血管活性药物、镇静剂、外周灌注和温度应记录为自主神经信号的潜在影响因素。低指数不应被视为所有手术刺激均已充分处理的证据，高指数应促使在镇痛升级前评估其原因。未来研究应比较不同基因型、残余感觉和自主神经表型的基线和刺激相关读数，并评估指数指导的护理是否改变药物暴露或围术期结局。
神经肌肉传递监测。当使用神经肌肉阻滞药物时，定量监测应指导给药、拮抗和恢复评估。2023年美国麻醉医师学会指南建议在拇内收肌监测并确认拔管前四个成串比至少为0.9。拮抗应根据药物和测量的阻滞深度选择。这些建议从一般围术期实践推断而来。先天性痛觉丧失并不确立肌肉力量或气道保护的恢复。神经肌肉监测评估运动阻滞，独立于催眠深度和伤害感受反应；临床体征不应替代定量恢复评估。
6.3 区域麻醉技术
区域麻醉可根据残余感觉、触觉不适、体位需求、运动阻滞需求和计划手术予以考虑。一份NTRK1相关CIPA患者接受髋部手术的报告描述了超声引导下股神经和股外侧皮神经阻滞联合右美托咪定镇静。CIPA中也有脊髓麻醉的报告。这些报告确立区域技术已被使用，但其对结局的影响和比较优势仍不确定。区域麻醉不能消除评估焦虑、意识、自主神经功能和体温的需要。应向个体患者解释适应证和预期获益。
在区域技术之前，应记录基线感觉和运动发现，并评估常规操作禁忌证。现有神经病需要讨论神经学风险及术后评估计划。超声可辅助外周阻滞的针放置，但不能消除损伤风险。疼痛报告可能无法作为注射期间的警告或阻滞成功的衡量；因此评估应使用预期的运动发现、手术条件和适合该技术的监测。椎管内交感阻滞可能加重自主神经功能障碍患者的低血压，因此血流动力学和体温监测仍然必要。术后应继续监测局部麻醉药毒性和保护无感觉或暂时无力的肢体。这些考虑需要患者特异性判断，因为CIP特异性比较证据有限。
7. 局限性
本叙述性综述在现有文献和综述设计范围方面存在若干局限性。由于先天性痛觉不敏感综合征罕见，现有证据主要来自病例报告、小型队列研究和回顾性分析。此外，先天性痛觉不敏感综合征存在表型和基因型变异。即使在NTRK1等单基因突变中，临床表达也可能在患者间差异很大，使标准化围术期方案的建立复杂化。尽管遗传学研究已识别先天性痛觉不敏感综合征的分子原因，但许多突变在麻醉和手术期间的完整临床意义仍不清楚。先天性痛觉不敏感综合征患者的现有麻醉结局数据主要限于小型回顾性病例系列，长期累积麻醉暴露结局仍表征不足。原始检索为各自独立进行，无日期化的共享日志或前瞻性指定的选择方案。日期化的补充检索限于每个查询返回的前25条记录及所引文献的检查。选择与排序偏倚、覆盖不完整及缺乏正式偏倚风险评估限制了可重复性，并排除了全面综合的声明。实验性镇痛和安全发现可能不能推广至人类，基因型 alone 并不定义围术期药物需求。CIP中数字监测和区域麻醉的证据也有限：所引CIP文献由病例报告构成，而监测比较和神经肌肉建议主要来自其他人群。在假定获益之前，需要基因型特异性验证和比较结局研究。
8. 未来方向
基因检测和分析的进步使罕见遗传疾病的分类更加容易，从而为将分子数据整合到围术期护理中提供了更多机会。一旦给定先天性疼痛综合征的精确遗传原因被识别并准确解读，该信息可用于预判临床风险并指导新疗法的开发。
对于影响自主神经系统的先天性疼痛综合征，如NTRK1突变所致者，未来研究应旨在制定围术期评估中遗传数据的标准化指南。如果在手术干预前确定遗传诊断，临床医生可能更好地预测和准备麻醉期间的低血压、异常心率反应或体温控制受损等并发症。系统研究不同遗传变异患者在手术期间的反应可帮助研究人员识别基因型特异性风险模式并确定最合适的监测策略。
对于自主神经受累较不显著的先天性疼痛综合征，进一步研究 underlying 基因及其在伤害性信号传导中的作用可能有助于识别更精准靶向镇痛疗法的特定分子靶点。将突变基因与转录基因及其对伤害感受功能的影响相结合，有助于识别开发新疼痛治疗的主要分子靶点。
前瞻性研究应在明确CIP基因型的患者中评估BIS、脑电图熵、听觉诱发电位、SPI、ANI和NOL。基线自主神经功能、残余感觉、温度、麻醉药物输送及影响自主神经信号的药物应与监测读数一同记录。结局应包括知晓、血流动力学不稳定、体温紊乱、药物暴露和恢复。当使用神经肌肉阻滞药物或区域技术时，还应记录定量恢复测量和神经学发现。此类研究将检验这些方法是否改善护理，并识别在NTRK1相关无汗症中哪些信号仍可解读。
遗传学、麻醉学和临床研究专家的合作可将罕见疾病遗传学的发现转化为患者护理的实用策略。随着基因检测在日常医疗实践中日益普及，这些罕见的先天性疼痛综合征可作为如何利用遗传学改善手术规划和开发更个体化疼痛治疗的范例。
9. 结论
先天性痛觉不敏感综合征综合了罕见疾病遗传学、伤害感受神经生物学和围术期临床医学。尽管这些疾病罕见，但它们为痛觉感知和自主神经调节的分子机制提供了见解。从围术期角度看，对基因型特异性风险模式的深入理解可能增强临床医生对自主神经不稳定、体温调节及其他围术期风险相关并发症的认识。SCN9A和PRDM12相关CIP识别了镇痛研究的通路。其向成人治疗的转化需要化合物特异性的疗效和安全性证据，围术期护理应根据表型和手术需求进行定制。对先天性痛觉不敏感综合征的持续研究可能增进对伤害感受机制的理解，并支持更个体化的围术期护理方法。
