苍术倍半萜 AT-II 通过 TLR4 信号通路缓解 5-FU 诱导肠道毒性的机制研究

《Molecules》：Atractylenolide II Alleviates 5-Fluorouracil-Induced Intestinal Toxicity Through Potentially Targeting the TLR4-Mediated MYD88/NF-κB Signaling Pathway: An Integrated In Silico and In Vitro Study

　　

摘要

5-氟尿嘧啶（5-FU）是一种具有强大抗肿瘤作用的化合物；然而，其临床应用受到了剂量限制性肠道毒性的影响。atractylenolide II（AT-II）是一种从苍术根中提取的生物活性倍半萜类化合物，具有抗炎和细胞保护作用。在本研究中，我们采用了一种综合策略，结合化学表征、计算药理学和体外实验，来探讨AT-II对5-FU诱发的肠道毒性的保护作用，并阐明其潜在的靶点相关机制。我们使用UHPLC-QE-MS技术分析了苍术根中的成分，并对AT-II进行了进一步的计算和实验分析。通过ADMET评估、网络药理学、分子对接、100纳秒分子动力学（MD）模拟和密度泛函理论（DFT）计算来预测其成药性、潜在靶点和分子相互作用特征。TLR4和HIF1A被筛选为潜在的靶点。分子动力学模拟显示，AT-II-TLR4复合物的构象稳定性显著优于AT-II-HIF1A复合物。DFT计算表明，AT-II中的内酯结构具有丰富的电子特性。DARTS实验也证实了AT-II与TLR4之间存在潜在的相互作用。在IEC-6细胞中，20 μM的AT-II能够恢复受5-FU损害的细胞活力，降低促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的释放，并通过抑制NF-κB p65的磷酸化来阻断TLR4/MYD88/NF-κB炎症级联反应。综上所述，这些结果表明AT-II可能通过调节TLR4及其下游的MYD88/NF-κB炎症信号通路来保护肠道免受5-FU的毒性影响，为进一步开发AT-II以减轻化疗相关的肠道毒性提供了初步的体外证据。