《Molecules》：A C2-Symmetric Biphenyl-Bridged Bis-Aurone: Synthesis, Z/E Photoisomerization, and Conformational Insights from NMR Spectroscopy and DFT Analysis
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在2025年，印度中央药品标准控制组织（CDSCO）通过选择性批准创新药物并强化质量监管，进一步重塑了本国制药监管格局。重点批准品种包括tafamidis（淀粉样变性）、letermovir（移植后预防）与fexuprazan（糜烂性食管炎）。与此同时，CDS
在2025年，印度中央药品标准控制组织（CDSCO）通过选择性批准创新药物并强化质量监管，进一步重塑了本国制药监管格局。重点批准品种包括tafamidis（淀粉样变性）、letermovir（移植后预防）与fexuprazan（糜烂性食管炎）。与此同时，CDSCO通报超过145个批次药品未达质量标准，反映出《新药与临床试验规则（2019）》框架下更严格的执法尺度。本综述系统讨论2025年（1月至10月）获批的20个小分子（<1000 Da）药物，并逐一阐释各治疗实体的合成路径；同时对前两年获批小分子予以回顾，排除肽类、放射药物、生物制剂及无机化合物。文中进一步提炼上述合成路线中常见杂质谱，并将每款药物与其主要市售竞品进行比对分析。
引言
印度中央药品标准控制组织（CDSCO）系国家药物、医疗器械与临床试验监管机构。印度药品治理主要始于1947年独立后，《药品与化妆品法》统辖顺势疗法、阿育吠陀、尤纳尼及西药之进口、生产与销售，中央与邦政府分级执法。CDSCO核发生产与市场许可，并依《药品规则》设定准入门槛；其监管不止于审批，亦涵盖上市后监测与质量控制。2019年《新药与临床试验规则（NDCTR）》重构临床研究中监管逻辑，对危及生命疾病、罕见病、未满足需求及国防情形开通加速开发通道，允许以替代终点支持加速批准，但要求批准后以临床结局研究验证预期获益。2025年1月CDSCO即通报145个批次“非标（NSQ）”药品，凸显持续监管必要性。尽管印度医药市场全球权重上升，针对其年度获批药物之系统综述仍属空白；本文据此对2025年临床获批药物之临床定位、理化参数与合成化学维度作全景梳理。
CDSCO 2025年获批新药概况
依NDCTR框架，2025年（1—10月，11—12月无新增）共登记20个小分子实体（计为18个独立化学个体，含relugolix/estradiol/norethindrone固定复方）。纵向看，2024年21个、2023年27个、2022年32个，2025年数量回落折射“由量转质”策略。为评估类药性与药代特征，研究人员采用拓扑极性表面积（TPSA）预测膜透性，以共识LogP（o/w）评估亲脂性，并以合成可及性评分（SAS）衡量实验室制备可行性；所述分子TPSA多低于Veber阈值140 ?2，CLogP>5者少见，整体口服生物利用度预期合理。PoseEdit被用于从蛋白—配体复合物中生成结合位点二维相互作用图（粉红/品红虚线示离子作用，深蓝虚线示氢键，青蓝虚线圆环示π–π堆积，绿色平滑曲线示疏水接触）。
Tafamidis
2025年1月16日获批API，用于转甲状腺素蛋白（TTR）淀粉样变，借四聚体动力学校稳抑制淀粉纤维形成。结构含苯并恶唑核与3,5-二氯苯基，TPSA 63.33 ?2、共识LogP 3.76、SAS 2.67。合成自4-氨基-3-羟基苯甲酸与3,5-二氯苯甲酰氯酰胺化，经硅试剂环合酯化建环，再碱解甲酯得羧酸终产物；另见氰化物催化好氧氧化环合新路线。关键杂质为N-亚硝基-meglumine（NNM）。竞品acoramidis在心血管结局与NT-proBNP改善上更显优势。
Letermovir
1月17日获批，抗巨细胞病毒（CMV） terminase复合物抑制剂，用于异基因造血干细胞移植后预防。喹唑啉类，含氟与羧酸，zwitterionic态，TPSA 77.84 ?2、LogP 4.57、SAS 4.97。合成采用汇聚策略：三光气偶联脲、Heck环合建核、POCl?氯化、哌嗪取代、手性拆分得(S)-体。降解杂质含N-氧化物、双键生成物及光氧化产物；相比valganciclovir骨髓抑制更轻。
Fexuprazan
2月10日盐酸盐获批，钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），可逆抑H?/K?-ATPase。含磺酰胺与三氟取代，TPSA 68.71 ?2、LogP 3.95、SAS 3.54。公斤级路线：二氟苯Friedel-Crafts酰化、吡咯环化、甲基化、腈部分还原为醛、磺酰化、还原胺化制盐酸盐，总收率约41%。工艺杂质可回流再利用；相较vonoprazan长期数据尚浅。
Edoxaban
2月11日获批，口服Xa因子直接抑制剂。含噻唑并吡啶与氯代芳烃，TPSA偏高164.87 ?2（依赖转运吸收），LogP 1.34，SAS 5.04。合成经草氨酸酰胺化、Boc脱保护、EDC/HOBt酰胺偶联。立体异构杂质需控；与apixaban疗效相当、给药更简便。
Rimegepant
3月27日获批，CGRP受体拮抗剂，舌下速溶片用于偏头痛急性与预防。双环拟肽，TPSA 119.13 ?2、LogP 3.10、SAS 5.20。合成经Appel氯化、叠氮取代、Staudinger还原保真立体中心；降解产物以N-氧化物与水解物为主；atogepant预防属性更强。
Doravirine
3月28日获批，NNRTI类HIV-1抑制剂。吡啶酮—三唑酮骨架，与Lys103、Trp229形成氢键/π作用，TPSA 105.70 ?2、LogP 2.75、SAS 3.28。Reformatsky—环化—MIP保护策略总收率60%；腈基相关低量杂质需监控；对部分耐药株优于rilpivirine。
Tucatinib
4月8日获批，高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂，用于脑转移乳腺癌。氨基嘧啶核，TPSA 110.85 ?2、LogP 3.77、SAS 4.01。经formamidine化、TCDI硫脲环合、 oxazoline关环；硝基起始料具潜在基因毒杂质风险；neratinib脑转移数据较弱。
Zanubrutinib
4月8日获批，BTK共价抑制剂，丙烯酰胺Michael加Cys481。吡唑并嘧啶体系，TPSA 102.48 ?2、LogP 3.17、SAS 4.32。自4-苯氧苯甲酰氯经腈环合、Boc脱保护、手性拆分；脱酰杂质需控；选择性优于早期BTK抑制剂。
Siponimod
5月9日获批，S1P?/S1P?调节剂，用于继发进展型多发性硬化。苄氧肟与三氟甲基芳环，TPSA 62.13 ?2、LogP 5.79、SAS 4.63。经NBS溴化、Suzuki偶联、肟醚缩合、还原胺化；富马酸盐有关物质需HPLC监控；ponesimod半衰期更短、可逆更快。
Ivosidenib
5月14日获批，突变IDH1抑制剂，降2-羟戊二酸促分化。双吡啶与3,3-二氟环丁基氨，TPSA 119.29 ?2、LogP 3.40、SAS 4.42。Ugi四组分—Buchwald-Hartwig胺化—结晶诱导拆分；乙酯/异烟酰胺/N-氧化物为关键工艺杂质；olutasidenib用于后线IDH1突变AML。
Tegoprazan
5月28日获批，P-CAB。苯并咪唑与二氟色满，TPSA 67.45 ?2、LogP 3.44、SAS 3.59。苄保护—溴化—环合—Mitsunobu醚化—脱Ts；对映杂质靠手性HPLC分离；与vonoprazan根除Hp疗效相当。
Relugolix/Estradiol/Norethindrone固定复方
7月16日获批，用于子宫肌瘤相关月经过多。Relugolix为GnRH拮抗降性腺激素；estradiol补雌激素；norethindone稳内膜。三者合成既往已有报道，本文不再展开。
Stamicis
7月23日获批，锝-99m sestamibi显像药盒，用于心肌灌注、甲状旁腺与乳腺可疑病灶定位。
Upadacitinib
8月18日获批，JAK抑制剂，治类风湿、特应性皮炎、IBD等。咪唑并吡咯并吡嗪核，TPSA 78.32 ?2、LogP 2.48、SAS 3.75。Buchwald-Hartwig胺化—环化—CDI脲化；强制降解见12个氧化/光解杂质；tofacitinib真实世界经验更久。
Pitolisant
8月27日获批，H?受体拮抗/反向激动，治发作性睡病日间嗜睡。哌啶醚氯芳构，低TPSA高LogP利脑穿透，SAS 2.21。还原—甲磺酰化—Williamson醚合成总收率80%；N-氧化物为主降解物；oxybate盐用于伴猝倒者。
Etrasimod
9月16日获批，选择性S1P?/?/?调节剂，治溃疡性结肠炎。吲哚核含CF?与羧酸，高亲脂、分布容积大。经Negishi偶联—还原—醚化—水解手性拆分；免疫 sequestratio可逆性好。
综上，该综述以合成化学—类药性—杂质—竞品四维框架，系统解码2025年印度CDSCO小分子获批图谱，为药物化学与监管科学交叉研究提供结构化参照。
