《Molecules》：Targeting the Helicobacter pylori–Gastric Cancer Axis with Nanomaterials: From Infection Control to Tumor-Directed Therapy
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幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染可诱导持续性胃黏膜炎症、氧化应激、上皮损伤、免疫失调及胃微环境渐进性重塑，从而升高胃癌（gastric cancer, GC）发生风险。尽管H. pylori根除与GC治疗在临床中常
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染可诱导持续性胃黏膜炎症、氧化应激、上皮损伤、免疫失调及胃微环境渐进性重塑，从而升高胃癌（gastric cancer, GC）发生风险。尽管H. pylori根除与GC治疗在临床中常被视作独立问题，二者实则由连续致病过程相联结。基于纳米材料的治疗系统有望通过提升药物稳定性与递送效率、促进穿越黏液及生物膜、并启用宿主导向免疫调节，克服该轴线上多重屏障。本综述聚焦聚合物、脂质体、无机、杂化及刺激响应型策略，涵盖H. pylori感染管控与GC治疗，强调载体设计如何适配不同疾病阶段。研究人员以壳聚糖基颗粒与功能化聚乳酸（poly(lactic acid), PLA）系统为例，阐述感染—癌症连续谱中的阶段适应性递送思路，并介绍三维及感染相关GC模型在评估纳米粒穿透与治疗响应中的价值。阶段适应性干预应被视为彼此独立或可能序贯实施的策略，而非已被验证可同时实现杀菌、控炎、黏膜修复与抗癌的单一平台。
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Introduction
1.1. From Helicobacter Pylori Infection and Inflammation to Gastric Cancer
H. pylori感染多在儿童期获得，定殖于胃黏液层并可持续终身。其毒力因子包括脲酶、鞭毛、外膜蛋白及CagA：CagA经Ⅳ型分泌系统进入胃上皮细胞，于EPIYA基序磷酸化后结合SHP2，扰动ERK/MAPK信号、细胞极性与细胞骨架，驱动恶变倾向。感染相关炎症通过NF-κB、JAK/STAT、Wnt/β-catenin、MAPK与PI3K/Akt等通路促进细胞增殖与存活异常。常规根除疗法受克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐药限制，纳米技术因此被引入以改善稳定性、缓释与靶向释放。
1.2. Stage-Specific Therapeutic Targets and the Infection–Cancer Evidence Framework
感染—癌症轴不等于所有感染者均进展为GC。活动感染期以活菌、生物膜及胞内储备库为靶标；癌前期需兼顾萎缩、肠上皮化生、氧化炎症与上皮修复；已确立GC则面对肿瘤异质性、间质屏障与耐药。不同阶段的纳米证据不可互相替代：抗菌活性不代表防癌，肿瘤模型疗效不代表抗H. pylori作用。
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Biological Barriers to Nanomaterial-Based Therapy in the Stomach and Strategies to Overcome Them
2.1. Oral and Local Therapy: Gastric Mucus, Biofilms, and Epithelial Access
胃内低pH、酶解、机械混合与黏液更新构成严苛屏障。黏液兼具屏障、清除与锚定位点功能。载体设计存在黏附滞留与黏液穿透的权衡：阳离子壳聚糖增强黏液结合，PEG化高密度亲水涂层利于深层扩散。研究示例包括半胱氨酸偶联壳聚糖/聚苹果酸纳米粒的pH依赖释药，以及PEG化脂质—聚合物平台兼具黏液穿透与生物膜破坏。胃上皮细胞膜包被纳米粒进一步实现酸稳定、H2O2响应释药与上皮定位。
2.2. Systemic Tumor-Directed Delivery: Circulation, Extravasation, and Tissue Penetration
系统给药抗癌纳米粒需克服蛋白冠、单核吞噬系统清除、异质肿瘤血管外渗及ECM拦截。叶酸修饰pH/ROS响应多西他赛纳米粒可在球体中穿透并体内蓄积；而荧光分布不等于完整载体到达。局部抗感染与静脉抗癌面临顺序完全不同的屏障链。
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Nanomaterials for the Control of H. pylori Infection
聚合物载体如壳聚糖/聚苹果酸系统可包载阿莫西林并实现黏附与缓释；脂质载体借助表面张力与膜成分改善胃酸稳定与黏膜兼容；Li等构建壳聚糖核—鼠李糖脂脂壳—PEG化表层的杂化粒，依次解决黏液穿透、生物膜分散与克拉霉素递送。金属与金属氧化物如银纳米粒、铈氧纳米酶具本征抗菌或ROS双向调节能力。无抗生素多功能平台可同时清除浮游菌、胞内储备库并促黏膜修复。宿主导向策略如BCG负载壳聚糖微球经口服呈现免疫调节与定植被抑制，但仍属临床前探索。
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From H. pylori Infection to a Pro-Tumor Gastric Microenvironment: Potential Interventions
持续感染经CagA、VacA与LPS激活NF-κB、STAT3、MAPK及Hippo/YAP，引发氧化氮应激、DNA损伤与上皮再生紊乱。CAF通过NF-κB–PIEZO1–YAP1–CTGF轴促进胶原沉积与组织刚度，形成化疗抵抗正反馈。单细胞研究提示部分免疫调节性CAF状态在根除后依然留存，说明致癌组织程序未必完全可逆，重度萎缩与肠化生仍是高危因素。
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Nanomaterials for Gastric Cancer Therapy
GC纳米治疗依托聚合物、脂质、白蛋白、无机及杂化载体改善难溶药物暴露与降低脱靶毒性。静脉平台关注EPR异质性、HER2或EphA2主动靶向、缺氧/ROS刺激响应，以及通过内吞绕行P-gp外排以逆转MDR。PLGA共载多西他赛与LY294002可协同促凋亡；iRGD修饰PLGA共递siSOX9、Ce6与L-精氨酸可重编程免疫微环境。nab-紫杉醇为少数临床基准，多数靶向与免疫平台仍处临床前。
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Functionalized Polymeric Nanocarriers: Histamine-Terminated PLA as a Case Study
PLA端基化学可改变载体界面行为。组胺端基PLA（PLA-His）并非受体特异性配体，而是借咪唑基团调控电荷、摄取与释放。PLA-His-DOX在AGS细胞中增强氧化与DNA损伤、凋亡及紧密连接蛋白ZO-1变化；PLA-His-5-FU引起线粒体膜电位下降与周期阻滞，并伴随TNF-α、IL-1β及NF-κB响应，宜解读为情境依赖生物反应而非确定免疫获益。
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Advantages of Infection-Associated 3D Models of Gastric Cancer
二维培养难以还原梯度与ECM约束。多细胞球状体可检验穿透深度，类器官保留组织架构，但须区分完整纳米粒迁移与药物解离荧光。感染相关模型可引入活菌、CagA/LPS或细胞因子信号；AGS球状体经CagA/LPS暴露后PLA-His-DOX降低代谢活性，但细胞因子未归一活细胞数，不能断言抗炎机制。模型选择应与待测屏障匹配，必要时加入免疫/成纤维共培养。
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Next-Generation Dual-Action Nanotherapeutics
双效不应等同于复杂堆料，而需两功能生物学关联：杀菌+控炎、清病原+黏膜重建、杀瘤+微环境调控。铈氧纳米酶在胃腔产杀菌ROS、上皮侧清ROS；铜有机框架平台整合生物膜分散、溶酶体酸化与Cu2+可控释放。Ma等上皮定位平台联用白藜芦醇、乳铁蛋白与修饰岩藻多糖，经SIRT1相关自噬改善肠化生。BCG微球与PLA-His纳米粒分属感染免疫与抗癌示例，尚未验证为统一共载系统。
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Translational Challenges
临床前结果受胃内pH、黏液、菌群、肿瘤血管与ECM异质影响；蛋白冠与清除降低体内暴露。模型需尽早引入感染相关3D与在体系统，并评估菌群扰动。多功能力学放大制造变异，需标准化稳定性、降解、分布、免疫原性与慢性毒性评价，优先最简必要功能组合。
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Conclusions and Future Perspectives
纳米介入价值取决于载体功能与疾病生物学匹配：活动感染重驻留、穿透、病原控制与菌群友好；癌前重氧化炎症抑制与上皮稳态；确立GC重异质性、间质、免疫与耐药。未来应推进阶段特异、机制串联或序贯平台，而非万能多功能粒，并以感染相关3D和在体模型验证穿透、选择性与安全，尚不支持未经验证组合可降低复发或改善生存的结论。
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