其他恶性肿瘤患者中皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）与CAR-T淋巴瘤的评估与管理框架

《Cancers》：Cutaneous T-Cell Lymphoma and Cutaneous CAR-T Lymphoma in Patients with Other Malignancies

　　

皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）是一种皮肤归巢T细胞恶性肿瘤，与第二恶性肿瘤风险增加相关。CAR-T淋巴瘤是接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的癌症患者中发生的成熟T细胞恶性肿瘤。由于其常累及皮肤，CAR-T淋巴瘤可模仿CTCL，而CTCL又可类似肿瘤治疗的皮肤后遗症。因此，对癌症患者中这些实体进行仔细评估至关重要，但关于最佳筛查、诊断和治疗方法的指导仍很少。管理癌症患者CTCL的临床医生应考虑肿瘤治疗毒性如何与CTCL治疗毒性重叠，或如何影响患者发生其他皮肤癌的风险。在可能的情况下，优先选择增强免疫或至少保留免疫的治疗，免疫检查点抑制（ICI）在部分患者中正成为重要选择。有CAR-T治疗史且出现新发、持续性皮肤表现的患者应接受仔细检查，并进行淋巴增殖性过程的分子筛查。皮损组织中出现CAR可具有提示性，但不能诊断CAR-T相关恶性肿瘤。对任何合并第二癌症的皮肤T细胞淋巴瘤或CAR-T淋巴瘤患者，治疗均应是多学科协作，并针对患者具体病史和分子谱进行个体化。仍需要进一步研究以建立更好的循证指南来治疗这些患者群体。

1. 引言
CTCL是一组皮肤归巢T细胞不可治愈恶性肿瘤，患者第二恶性肿瘤风险增加；Duke登记显示第二癌发生率为预期2.4倍，其他队列结果一致，提示需要建立临床管理框架。CAR-T治疗后出现的CAR-T淋巴瘤常伴皮肤表现，临床和组织病理可类似CTCL，但两者均缺乏管理指南。本文据此讨论癌症患者中CTCL和CAR-T淋巴瘤的评估、筛查与治疗框架。

2. CAR-T淋巴瘤、CTCL与第二恶性肿瘤的发生机制
CTCL患者第二癌风险增加，2021年荟萃分析报告标准化发病比（SIR）为2.2，6–17%患者发生第二癌，且随CTCL严重度增加；血液肿瘤风险最高，小细胞肺癌、黑色素瘤和膀胱癌亦增加。原因未明，可能涉及诊断标准历史变迁与重新分类、CTCL治疗的免疫抑制或细胞毒作用、免疫失调及年龄相关免疫监视下降。CTCL分子异质性包括染色体不稳定、CDKN2A/TP53拷贝数变化、PPARG/FAS甲基化、MALAT1上调及端粒酶活性升高，但缺乏CTCL与患者匹配第二癌的分子重叠研究。CAR-T淋巴瘤中，CAR整合中断抑癌位点可见于部分病例；另一些病例显示CAR-T克隆与非恶性淋巴细胞或治疗前CD34⁺干细胞共享突变，提示克隆性造血可能参与。作者用“second”而非“secondary”以强调不能推断因果，CAR-T淋巴瘤的驱动方向仍有争议。

3. 癌症患者CTCL的管理
CTCL需长期管理，第二癌风险和长病程使治疗需兼顾重叠毒性、免疫功能障碍和两病平衡，常按个案及多学科判断。

3.1 筛查与监测
无正式监测指南。NCCN仅对淋巴瘤样丘疹病建议终身随访。Goyal等建议定期淋巴结检查、皮肤检查和戒烟咨询；实验室和影像监测作用未明。应按USPSTF、NCCN和ACS指南进行年龄适宜的乳腺、结直肠、宫颈、肺和前列腺癌筛查。

3.2 合并恶性肿瘤时CTCL的管理原则
无标准指南，通常先治疗更侵袭或危及生命的癌症；NCCN建议皮肤科、血液/肿瘤科、放疗科和病理科多学科协作，最好有CTCL经验。免疫功能是核心，免疫抑制治疗可能加重CTCL，优先免疫保护或增强策略。ICI是重要选择；PD-1/PDL1抑制剂对部分CTCL安全有效，CD47-SIRPα和CTLA4阻断数据有限。pembrolizumab的CITN-10 II期研究24例晚期MF/SS患者，总缓解率（ORR）38%（2例完全缓解（CR）、7例部分缓解（PR）），中位随访58周时缓解持续时间（DOR）未达到；真实世界30例ORR 48%，中位DOR 13.1个月、无进展生存期（PFS）7.4个月、总生存期（OS）20.6个月；重度预处理或大细胞转化者反应较低。tislelizumab在MF/SS 11例中ORR 45.5%，中位DOR 11.3个月、PFS 16.8个月。nivolumab数据有限，Ib期13例复发/难治MF的ORR为15%。durvalumab联合lenalidomide I期12例可评估复发/难治CTCL的ORR为53.8%，中位DOR 25.5个月。NCCN将ICI列为IB–IV期“其他推荐”或“特定情况下有用”；MF/SS超进展风险低于预期，但成人T细胞白血病/淋巴瘤应避免。

3.3 治疗相互作用与重叠毒性
光疗是CTCL重要手段，但合并其他癌症时受限；PUVA在黑色素瘤或活动性皮肤癌史者相对禁忌；NB-UVB通常避免，特定情况可谨慎使用。系统抗癌治疗可致皮肤反应，化疗患者可达40%；ICI可致瘙痒、斑丘疹、白癜风、湿疹样、苔藓样、荨麻疹样、银屑病样和大疱性皮炎；mogamulizumab相关皮疹约20–60%。这些可模仿CTCL，1–2级皮肤反应常可保守处理以继续抗癌治疗。重叠毒性包括光敏、骨髓抑制（romidepsin、brentuximab vedotin、interferon alfa）、肝毒性、代谢紊乱和周围神经病。放疗回忆性皮炎可由docetaxel、gemcitabine、doxorubicin、capecitabine、paclitaxel、BRAF抑制剂或ICI诱发。广泛体表受累或红皮病患者手术感染、脓毒症、血栓和伤口愈合风险较高，围术期需调整CTCL治疗。

3.4 对临床试验和移植的意义
多数肿瘤临床试验排除活动性第二癌，限制CTCL试验和第二癌试验入组。造血干细胞移植（HSCT）中活动性恶性肿瘤非明确禁忌，但功能状态和限制因素重要；移植免疫抑制可促第二癌进展；移植前近期使用mogamulizumab或ICI增加移植物抗宿主病（GVHD）和死亡风险。

4. 癌症患者CAR-T淋巴瘤的管理
CAR-T治疗液体肿瘤，并扩展至自身免疫和实体瘤；罕见CAR⁺ T细胞淋巴瘤引起关注。皮肤受累突出，可能提供早期可见证据，皮肤科、肿瘤科等需认识、诊断和治疗。

4.1 皮肤表现与皮肤导向评估的作用
已报道的分子特征CAR-T淋巴瘤中皮肤受累比例高。Braun等十例CAR⁺病例中四例有皮肤受累，可孤立或伴淋巴结、白血病、胃肠受累；cilta-cel三例均有皮肤病变；法国注册中一例。皮损形态多样，包括红斑或紫罗兰色斑块、丘疹、结节、肿瘤和皮下病变；面部和头颈受累见于若干报告，但分母小，不能确定真正好发部位，应视为新出现观察而非诊断标准。皮肤科作用在于皮肤常为首见证据和最易重复取样部位。CAR-T后数月或数年出现新持续斑块、结节、肿瘤或不明皮疹，不应自动归因于药疹、感染、免疫重建、白血病 cutis、原发恶性肿瘤复发或非特异皮炎；持续、进展、浸润、结节、溃疡、治疗抵抗或伴淋巴细胞增多、胃肠症状、腺病、血细胞减少或全身改变时应活检。评估包括确认持续/进展并取足组织、专家病理、广免疫表型、T细胞受体（TCR）克隆性和EBV检测、估计肿瘤纯度并保存新鲜/冻存/福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）材料、至少两种互补方法检测CAR DNA/RNA/蛋白、比较肿瘤/血/骨髓/脑脊液（CSF）/apheresis前/最终产品TCR克隆、有说服性CAR参与时行整合位点映射和肿瘤基因组分析、分别分类淋巴瘤诊断/产品来源/推断机制并报告厂商和药物警戒。同时避免过度诊断：CAR-T有广泛皮肤不良事件，治疗性CAR-T可进入炎症皮肤使活检CAR阳性但非恶性，需临床病理相关和纵向观察。

4.2 诊断策略与证据层级
诊断需区分检测CAR序列、将序列连接至恶性细胞和判断因果。组织病理是起点，应由熟悉T细胞淋巴瘤和免疫治疗后改变的血液病理/皮肤病理专家复核。免疫表型一般包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD30、TCR-beta F1、TCR-delta、细胞毒标记、Ki-67及排除EBV等病毒病因的标记，并排除原发B细胞肿瘤皮肤表现。血受累时流式可识别异常T细胞并分选；TCR测序确定克隆性并比较皮肤、淋巴结、血、骨髓、胃肠、CSF、apheresis材料和CAR-T产品；全基因组或靶向DNA测序评估体细胞突变、结构变异和拷贝数；需匹配胚系/非肿瘤材料，克隆性造血时血不宜作干净胚系对照，可用口腔样本或成纤维细胞；许多致癌突变也见于其他淋巴增殖性疾病，突变谱不能区分散发与产品来源。CAR检测中qPCR/ddPCR高度敏感，靶向RNA测序可识别CAR转录或宿主–载体嵌合reads，流式可在有验证试剂时直接关联CAR蛋白与异常免疫表型；结果应结合肿瘤纯度，最好在微切割或分选恶性T细胞上检测。单细胞RNA/TCR分析可连接CAR表达、克隆型、表型和转录状态，是产品来源的有力证据；整合位点分析是定义产品来源的最强方法，包括LAM-PCR、非限制性LAM-PCR、连接介导PCR、锚定捕获、靶向载体连接测序、全基因组测序（WGS）和长读长测序，但各有偏倚；阴性结果仅在肿瘤分数、核酸质量、覆盖度和阳性对照充分时可解释。理想分析比较apheresis前、最终CAR-T产品和治疗后肿瘤三时点；尚无已发表病例完成全面统一三阶段分析，残留商业产品常难以获取。

4.3 鉴别诊断
鉴别诊断取决于组织和表现。无CAR表达的模仿包括反应性免疫增殖、药疹、病毒感染、EBV相关淋巴增殖、散发T细胞淋巴瘤、原发恶性肿瘤复发、治疗相关髓系肿瘤伴继发淋巴异常及皮肤/胃肠炎症毒性。有CAR表达的良性情况包括生理性或夸张的CAR-T治疗克隆持续、寡克隆或单克隆CAR-T扩增，以及感染、炎症或免疫重建触发的非CAR-T反应性克隆扩增；克隆性不等于淋巴瘤，CAR阳性不等于恶性转化。WHO和ICC分类适用，但非为工程细胞来源设计；肿瘤可似PTCL、T-LGLL、惰性胃肠T细胞淋巴瘤、原发皮肤间变大细胞淋巴瘤或T滤泡辅助细胞来源恶性，同时带“CAR-T derived”病因描述，形态分类与来源分配应互补报告。

4.4 治疗与临床病程
无标准治疗，病例生物学和临床异质。侵袭性淋巴瘤用多药化疗、含alemtuzumab方案、放疗、体外光分离置换（ECP）、干扰素、靶向药和allo-HSCT；惰性胃肠或皮肤病例对激素、钙调磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤、brentuximab vedotin等免疫调节反应不一。CD30⁺表达为部分皮肤或系统病例提供靶点；CCR4表达支持mogamulizumab；JAK/STAT改变提供通路抑制机会。治疗应依据临床行为、受累部位、表型、基因组脆弱性、原发恶性肿瘤状态及免疫和骨髓储备。

5. 结论
合并恶性肿瘤的CTCL或CAR-T淋巴瘤管理复杂且证据有限；共发生驱动因素未明。新皮肤症状需仔细诊断，因两类T细胞淋巴瘤可互相类似并类似肿瘤治疗皮肤后遗症。CTCL管理重在重叠毒性；CAR-T淋巴瘤证据更少，但治疗多与CTCL重叠；需个案化决策和多学科协作，并进一步研究以制定指南。