《Cancers》：Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibition in Melanoma: Biological Rationale, Emerging Clinical Evidence, and Biomarker Selection
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晚期黑色素瘤的治疗虽已取得实质性进展，但许多患者最终对现有疗法产生耐药。PARP抑制剂靶向癌细胞修复损伤DNA的机制缺陷，已用于治疗多种其他癌症。早期研究提示此类药物可能使部分黑色素瘤患者获益，但如何识别最可能应答者仍不明确。本综述总结了PARP抑制剂在黑色素
晚期黑色素瘤的治疗虽已取得实质性进展，但许多患者最终对现有疗法产生耐药。PARP抑制剂靶向癌细胞修复损伤DNA的机制缺陷，已用于治疗多种其他癌症。早期研究提示此类药物可能使部分黑色素瘤患者获益，但如何识别最可能应答者仍不明确。本综述总结了PARP抑制剂在黑色素瘤中的生物学依据和当前证据，特别关注DNA修复缺陷的生物标志物。研究人员讨论了为何仅存在DNA修复基因突变可能无法可靠预测治疗应答，以及改进这些生物标志物如何使未来临床试验更好地筛选最可能从PARP抑制剂治疗中获益的患者。免疫检查点抑制剂（ICI）和其他靶向治疗已显著改善晚期黑色素瘤患者的结局；然而，治疗耐药后的有效治疗选择仍然有限。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂是多种存在同源重组修复（HRR）缺陷恶性肿瘤的成熟治疗策略，新兴证据提示PARP抑制在黑色素瘤中可能具有作用。同源重组修复及其他DNA损伤应答（DDR）通路的改变发生于部分黑色素瘤中，可能产生对PARP抑制的治疗脆弱性。除对DNA修复的直接作用外，PARP抑制剂具有免疫调节特性，为与免疫检查点阻断联合提供了生物学依据。临床前黑色素瘤模型已证实PARP抑制单药及联合化疗的活性，而早期临床研究在部分晚期黑色素瘤患者中显示了初步活性。然而，HRR/DDR基因改变的存在并不必然表明功能性同源重组缺陷（HRD）或预测PARP抑制敏感性。本综述探讨PARP抑制在黑色素瘤中的生物学依据、临床前和临床证据及新兴联合策略，特别强调生物标志物选择的挑战和未来临床研究的优先方向。
本文围绕PARP抑制剂在黑色素瘤中的应用展开系统综述，涵盖生物学依据、临床前与临床证据及生物标志物选择等核心议题。
引言部分指出，皮肤恶性黑色素瘤是致死性最高的皮肤癌类型。2025年美国预计新发侵袭性黑色素瘤104,960例，相关死亡8,430例。早期病变可通过手术切除治愈，但相当比例患者发展为转移性疾病。在免疫治疗问世之前，转移性黑色素瘤的中位总生存期（OS）仅为6–8个月，五年OS低于10%。免疫检查点抑制剂和分子靶向治疗的发展显著改善了晚期黑色素瘤患者的结局。III期CheckMate 067试验10年随访显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组OS率为43%，纳武利尤单抗单药组为37%，伊匹木单抗单药组为19%。BRAF联合MEK抑制在BRAF V600突变黑色素瘤中亦显示出持久生存获益，COMBI-d和COMBI-v试验汇总分析5年OS率约为34%。尽管如此，对免疫检查点阻断和MAPK靶向治疗耐药的患者治疗选择仍然有限，亟需新的生物标志物驱动策略。新兴基因组数据提示部分黑色素瘤存在HRR及其他DDR通路改变，但这些改变是否为PARP抑制的可操作生物标志物仍不确定。
分子分型部分将皮肤黑色素瘤分为四个主要分子亚型：BRAF突变型、RAS突变型、NF-1突变型和三阴性野生型。这些分子改变激活促进肿瘤生长的信号通路，具有重要治疗意义，尤其对携带可操作BRAF突变的肿瘤。
当前晚期黑色素瘤系统治疗部分涵盖免疫检查点抑制剂治疗及进展后治疗。免疫检查点抑制剂已改变晚期黑色素瘤的治疗格局，当前免疫治疗选择包括抗PD-1单药治疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗以及纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗。伊匹木单抗是首个获批用于晚期黑色素瘤的免疫检查点抑制剂。随后抗PD-1抗体显示出更优疗效并成为黑色素瘤治疗的基石。II/III期RELATIVITY-047试验证明纳武利尤单抗联合LAG-3抑制剂瑞拉利单抗较纳武利尤单抗单药改善结局。一线系统治疗的选择应根据BRAF突变状态、疾病负荷、进展速度、合并症和患者偏好进行个体化。免疫检查点抑制剂因具有持久应答潜力通常为多数患者首选，但BRAF/MEK靶向治疗对BRAF V600突变患者仍为重要选择，尤其在临床需要快速肿瘤消退时。个体化新抗原疫苗等治疗性癌症疫苗正在研究中，早期随机临床证据提示个性化mRNA新抗原疫苗联合帕博利珠单抗可能改善已切除高危黑色素瘤患者的无复发生存期，但上述方法仍处于研究阶段。抗PD-1治疗进展后的治疗取决于既往治疗、BRAF突变状态、患者特征和疾病负荷。对于既往未接受联合检查点阻断的患者，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗在抗PD-1进展后显示出较伊匹木单抗单药更强的活性，应答率约为21–31%。靶向治疗在免疫治疗难治性环境中仍保留活性。德国ADOREG注册研究显示，108例一线PD-1治疗进展后接受二线BRAF/MEK抑制的BRAF V600突变黑色素瘤患者客观缓解率（ORR）为42.6%，疾病控制率为55.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.6个月，中位OS为16.0个月。2024年获FDA批准的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法lifileucel为体能状态良好且抗PD-1治疗进展的患者提供了重要选择，II期C-144-01研究显示ORR约为31%，在部分重度经治患者中具有持久应答。
PARP抑制剂部分阐述了作用机制与合成致死、不良反应及免疫调节效应。PARP1是识别和修复DNA单链断裂（SSB）的关键酶，而BRCA1和BRCA2蛋白是DNA双链断裂（DSB）同源重组修复（HRR）的核心组分。BRCA1或BRCA2功能丧失可导致HRD，使肿瘤细胞更加依赖替代DNA修复通路。PARP抑制剂阻断SSB修复，导致DNA损伤积累和DSB形成。在HRD肿瘤（包括BRCA1/2突变癌症）中，这些DSB无法修复，导致细胞死亡，即合成致死。除催化抑制外，PARP抑制剂还将PARP1和PARP2酶捕获在DNA损伤位点，阻止DNA修复、复制和转录。PARP抑制已在BRCA突变的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌中显示出实质性临床获益。已开发的PARP抑制剂包括奥拉帕利、尼拉帕利、芦卡帕利和他拉唑帕利。所有PARP抑制剂对PARP1和PARP2的催化抑制作用相当，但PARP捕获效力差异显著，按捕获效力降序排列依次为他拉唑帕利、尼拉帕利、奥拉帕利和维利帕利。捕获效力差异被认为是不良细胞毒性和临床给药差异的基础，PARP捕获增加与更严重的骨髓抑制相关。奥拉帕利是首个进入临床开发的PARP抑制剂，其首次人体试验于2009年开展，临床验证了PARP抑制与BRCA1/2缺陷之间的合成致死相互作用。PARP抑制剂的常见类效应毒性包括胃肠道症状（恶心、呕吐、腹泻）、疲劳及血细胞减少。贫血是PARP抑制剂中最常见的≥3级不良事件，尼拉帕利血细胞减少发生率最高。罕见但严重的不良事件包括骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。总体而言，不良事件可通过剂量调整和支持治疗进行管理。PARP抑制剂除通过合成致死发挥直接细胞毒作用外，还具有显著的免疫调节特性，可增强抗肿瘤免疫，为与免疫检查点抑制剂联合提供依据。其机制之一为PARP抑制导致胞质DNA片段积累，激活环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子通路，产生干扰素及CCL5、CXCL9、CXCL10和CXCL11等趋化因子，招募并激活肿瘤微环境中的免疫效应细胞。临床前研究提示这些免疫调节效应可能独立于BRCA突变状态。PARP抑制剂还通过增加CD8+ T细胞浸润和活化、M1巨噬细胞极化、增强树突状细胞抗原呈递以及增加B细胞和自然杀伤细胞浸润来增强肿瘤微环境的免疫原性。此外，PARP抑制剂介导的DNA损伤可在体外和体内增加肿瘤PD-L1表达，为评估PARP抑制剂联合免疫检查点阻断提供了额外依据。
PARP抑制剂在其他实体瘤中的临床经验部分涵盖实体瘤中的应用及联合策略。PARP抑制剂已在多种实体瘤中显示临床疗效，尤其在存在DNA修复缺陷的肿瘤中。卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中已确立临床活性，BRCA1/2及其他HRR改变在特定疾病环境中作为预测性生物标志物。例如，在胚系BRCA1/2突变晚期乳腺癌中，III期EMBRACA试验显示他拉唑帕利较标准化疗改善PFS和ORR。奥拉帕利在携带DNA修复改变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中显示出实质性活性，为生物标志物导向的PARP抑制提供了进一步证据。鉴于其免疫调节效应，PARP抑制剂已与免疫检查点抑制剂联合在多种肿瘤类型中评估。一项II期试验在55例晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者中评估尼拉帕利（200 mg每日）联合帕博利珠单抗（200 mg静脉注射每21天），ORR为21%，疾病控制率为49%，安全性可耐受。他拉唑帕利联合阿维鲁单抗在晚期或转移性实体瘤患者的2b期和2期篮式非随机对照试验中进行了研究，2期结果显示TNBC的ORR为18.2%（95% CI，5.2–40.3%），激素受体阳性、ERBB2阴性且DDR阳性的乳腺癌患者ORR为34.8%（95% CI，16.4–57.3%）。这些发现支持PARP抑制与免疫检查点阻断之间的潜在协同作用。尽管这些研究未确立协同效应，但证明了联合PARP抑制与免疫检查点阻断的可行性和潜在活性，并为进一步在其他肿瘤类型中研究该策略提供了依据。
PARP抑制剂与黑色素瘤部分涵盖临床前证据、临床证据、HRR/DDR改变与生物标志物选择及临床意义与潜在患者人群。尽管黑色素瘤经典上与BRCA突变无关，但新兴数据提示DDR和HRR通路改变可能发生于临床相关的一部分黑色素瘤中。临床前研究表明PARP抑制可在DSB修复基因缺陷的黑色素瘤模型中诱导合成致死。例如，奥拉帕利选择性诱导LIG4下调的黑色素瘤细胞凋亡，并与达卡巴嗪联合时增强细胞毒性。在B16F10鼠同系黑色素瘤模型中，PARP抑制剂维利帕利强烈增强替莫唑胺（TMZ）的抗肿瘤疗效，呈剂量比例关系，但未显示单药活性。Ferretti等近期证明PARP抑制剂可通过逆转上皮-间质转化样表型转换恢复耐药黑色素瘤细胞对MAPK抑制剂的敏感性。这些发现为研究PARP抑制作为生物标志物导向策略及与BRAF/MEK抑制联合治疗耐药黑色素瘤提供了临床前依据。评估PARP抑制剂在黑色素瘤中的临床数据仍然有限。一项随机II期试验评估维利帕利联合TMZ治疗转移性黑色素瘤，与TMZ单药相比PFS有适度改善（维利帕利20 mg组3.7个月，40 mg组3.6个月，TMZ单药组2个月），但结果未达统计学显著性。探索性生物标志物分析提示低ERCC1表达、BRAF V600野生型和p16阳性的患者活性更强。ERCC1参与核苷酸切除修复通路，ERCC1表达降低可能在PARP抑制背景下增加对TMZ诱导DNA损伤的易感性。近期一项II期研究评估尼拉帕利单药治疗14例携带HRR通路基因改变（ARID1A/B、ARID2、ATM、ATR、BRCA1/2、BAP1等）且在既往抗PD-1或BRAF/MEK抑制后进展的晚期黑色素瘤患者，2例（14%）达到部分缓解，7例（50%）达到疾病稳定，控制率为64%。值得注意的是，两例应答均发生于10例非葡萄膜黑色素瘤患者中，4例葡萄膜黑色素瘤患者均无应答。该研究因入组缓慢而终止，样本量小限制了确定性结论；但这些发现为PARP抑制剂在分子选择黑色素瘤中的活性提供了初步前瞻性证据。PARP抑制剂联合治疗的早期研究结果不一。一项他拉唑帕利联合纳武利尤单抗的II期试验在7例重度经治/难治性患者中显示活性有限，但正在进行的研究继续探索该方法。此外，一项病例系列显示PARP抑制剂联合BRAF/MEK抑制剂在靶向治疗进展的BRAF V600E突变晚期黑色素瘤患者中达到部分至接近完全缓解，为PARP与BRAF/MEK抑制之间的潜在协同作用提供了初步证据。总体而言，PARP抑制在黑色素瘤中的临床证据仍为初步，早期研究观察到适度应答率。在尼拉帕利单药II期研究中，HRR通路改变患者的客观缓解率为14%，非葡萄膜黑色素瘤患者为20%，但基于小样本队列。相反，维利帕利联合TMZ较TMZ单药未显著改善临床结局。这些发现提示PARP抑制剂可能在部分黑色素瘤患者中具有活性，但识别应答人群的最佳生物标志物仍不确定。需要纳入HRD分子和功能测量的大型前瞻性研究来确立PARP抑制在黑色素瘤中的临床获益。基因组分析提示HRR/DDR通路改变发生于相当一部分黑色素瘤中，但报告的患病率因所纳入基因和致病性改变定义标准而异。Kim等在整合多个黑色素瘤基因组数据集的分析中报告21.4%的黑色素瘤患者至少存在一个功能性HRR/DDR突变，最常见涉及BRCA1、ARID1A、ATM、ATR和FANCA，并发现HR-DDR基因突变与高肿瘤突变负荷相关且对检查点阻断应答良好。另一项研究发现15.3%的黑色素瘤个体中鉴定出胚系致病性/可能致病性变异，其中近半数（46.9%）发生于同源修复缺陷基因。Huang等利用癌症基因组图谱（TCGA）在全部癌症中鉴定胚系致病性突变，470例有胚系测序数据的皮肤黑色素瘤患者中52例（11%）具有致病性/可能致病性胚系突变，25例（5.3%）具有BRCA1/2或"BRCA-ness"突变。在TCGA黑色素瘤中观察体细胞BRCA1/2或"BRCA-ness"基因突变，排除意义未明变异（VUS）后16%（n=72）具有可操作/可能可操作突变；若纳入VUS，58%（n=255）患者具有可能可操作突变。尽管这些发现提示DNA双链断裂修复基因改变可能发生于相当比例的黑色素瘤中，但潜在可操作HRD的患病率仍不确定，因为这些改变的存在并不必然预测PARP抑制敏感性。除单个HRR/DDR基因改变外，HRD的基因组测量可能为黑色素瘤潜在治疗脆弱性提供额外信息。Nassief等近期在2508份皮肤癌样本中评估基因组杂合性缺失（LOH）作为HRD标志物，发现LOH高状态通常与经典HRR基因突变不相关。值得注意的是，LOH高状态的患病率因黑色素瘤亚型而异，黏膜黑色素瘤为30.9%，肢端黑色素瘤为13.1%，皮肤黑色素瘤为8.3%。这些发现提示仅基于突变的检测可能无法识别具有HRD相关基因组特征的肿瘤，尤其在黏膜和肢端黑色素瘤中。然而，基因组LOH反映累积的基因组不稳定性，并不必然确立正在进行的功能性HRD或预测PARP抑制敏感性。需要进一步研究确定基于LOH的检测方法（单独或联合HRR/DDR基因改变）能否可靠识别可能从PARP抑制剂治疗中获益的黑色素瘤患者。尽管这些基因组研究表明HRR/DDR改变在黑色素瘤中并不少见，但HRR相关基因突变的存在并不必然确立功能性HRD或预测PARP抑制敏感性。改变的生物学后果因基因而异，可能取决于致病性、合子性和野生型等位基因丢失等因素。因此，确定哪些基因组或功能生物标志物最能识别PARP敏感性黑色素瘤仍为重要研究领域。基于现有证据，携带关键HRR基因（尤其BRCA1/2）致病性改变的黑色素瘤患者可能代表进一步研究PARP抑制剂治疗的潜在人群。然而，其他DDR相关基因（包括ATM、ATR和ARID1A）改变的预测意义仍不确定，因为这些改变并不一致导致功能性HRD。基因组LOH评分升高的患者，尤其黏膜或肢端黑色素瘤患者，可能代表另一值得关注的人群，但LOH高状态与PARP抑制剂敏感性之间的关系尚未确立。未来临床试验应考虑整合基因组改变和功能性或基因组瘢痕为基础的HRD测量以改善患者选择。此类生物标志物驱动方法可能有助于识别最可能从PARP抑制中获益的黑色素瘤患者亚群，同时避免治疗携带DDR改变但无相应治疗脆弱性的患者。尽管分子谱分析研究表明部分黑色素瘤患者可能携带与HRD相关的特征，但临床可从PARP抑制中获益的比例仍不确定。报告的LOH高状态发生率从皮肤黑色素瘤的8.3%到黏膜黑色素瘤的30.9%不等。然而，这些数字不应被解释为PARP抑制剂适应资格或治疗应答性的估计，因为基因组瘢痕并不必然反映正在进行的功能性HRD。此外，有限的临床证据（包括小型II期尼拉帕利研究中观察到的14% ORR）不允许可靠估计获益患者比例。因此，尽管分子谱分析可能识别未来生物标志物导向试验的人群，但这些生物标志物的临床效用仍有待确立。文中提出了整合基因组改变、基因组瘢痕测量和同源重组缺陷功能证据以指导未来PARP抑制剂在黑色素瘤中临床研究的框架。
关键要点部分指出：PARP抑制剂是多种癌症的成熟治疗手段，现正被研究作为黑色素瘤的潜在治疗策略；早期实验室和临床研究提示部分黑色素瘤可能对PARP抑制敏感，无论单药还是联合免疫治疗或靶向治疗；识别最可能获益的患者仍是重大挑战，对未来临床试验设计至关重要。
结论部分指出，免疫检查点抑制剂和靶向治疗已显著改善晚期黑色素瘤患者的结局，但对这些治疗耐药的患者有效选择仍然有限。PARP抑制剂已在多种HRR缺陷恶性肿瘤中显示临床获益，为在黑色素瘤中研究该治疗策略提供了依据。临床前研究已证实PARP抑制在黑色素瘤模型中的活性，早期临床研究在分子选择的患者中显示了单药治疗的初步活性证据，以及与其他系统治疗联合的初步证据。基因组研究提示HRR和其他DDR通路改变发生于临床相关的一部分黑色素瘤中。然而，HRR/DDR基因改变的存在并不必然表明功能性HRD或预测PARP抑制敏感性。因此，识别可靠定义PARP敏感性黑色素瘤的生物标志物对于该治疗方法的发展至关重要。需要前瞻性研究在适当选择的患者中确定PARP抑制剂的疗效，并确定联合策略（包括PARP抑制联合免疫检查点阻断或MAPK导向治疗）的作用。目前，PARP抑制剂在黑色素瘤中仍处于研究阶段，但新兴的临床前和临床数据支持继续评估该策略。
