半合成泰乐菌素 A 衍生物 T3 和 T8 抗 LSDV 活性及机制研究

《Microorganisms》：Semi-Synthetic Tylosin A Derivative T3 Inhibits Lumpy Skin Disease Virus Replication at the Viral DNA Replication Stage

　　

摘要

结核病病毒（LSDV）属于羊痘病毒科，该病毒会对牛群的健康和经济造成严重威胁，目前可用的特异性抗病毒药物非常有限。本研究采用Madin–Darby牛肾细胞中的LSDV-eGFP感染模型，评估了一系列半合成的泰乐菌素A衍生物的抗LSDV活性。初步筛选结果显示，T3和T8具有最强活性，在200 ppm浓度下分别可将病毒产量降低89.6%和91.0%。基于病毒滴度测定的剂量-反应分析表明，T3的IC₅₀值为23.02 ppm（95% CI, 18.48–28.33），T8的IC₅₀值为19.13 ppm（95% CI, 13.87–25.32）。相应的CC₅₀值分别为748.3 ppm和621.4 ppm，选择性指数分别为32.50和32.48。针对T3的机制研究表明，其抗病毒作用在病毒侵入后及感染早期最为显著。T3可抑制病毒基因组的DNA积累（从感染后8小时开始），同时基本保持早期病毒基因的转录，并抑制依赖于DNA复制的中间和晚期基因表达。这一作用机制与DNA合成抑制剂阿糖胞苷（AraC）引起的效果相似，提示T3可能在病毒DNA复制阶段或其上游发挥作用。蛋白质组范围内的分子对接实验未发现T3优先结合到特定的病毒DNA复制相关蛋白上，因此其直接的作用靶点仍有待确定。综上所述，T3和T8被视为具有潜力的抗LSDV候选化合物，为泰乐菌素A骨架的进一步优化提供了依据；机制研究还表明，T3主要在病毒DNA复制阶段发挥其抗病毒作用。