《Chemosensors》：Biorelevant Electronic Tongue Assessment of Dilution- and pH-Dependent Palatability of Commercially Available Hyoscine Butylbromide Syrups
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适口性对儿科用药依从性具有影响，但水稀释、PBS体积分数及唾液pH对制剂感官性能的影响尚缺乏充分表征。本研究首次系统、基于生物相关性评价水稀释倍数、PBS体积分数、相关离子强度变化及生理相关pH对三种市售丁溴东莨菪碱（HBB）糖浆品牌（X、Y和Z）适口性的影响
适口性对儿科用药依从性具有影响，但水稀释、PBS体积分数及唾液pH对制剂感官性能的影响尚缺乏充分表征。本研究首次系统、基于生物相关性评价水稀释倍数、PBS体积分数、相关离子强度变化及生理相关pH对三种市售丁溴东莨菪碱（HBB）糖浆品牌（X、Y和Z）适口性的影响，并拓展了此前对未稀释制剂的表征。样品采用Alpha Astree II电子舌（ChemFET阵列）评价。水稀释（Batch B）及在固定总测量体积25 mL内pH 6.2、6.8和7.4下2 mL或5 mL的PBS体积分数，模拟了与儿科及成人群体相关的生理范围内唾液pH和离子组成。纯HBB原料药溶液平行测试。主成分分析（累计方差>85%）证实所有条件下均具有稳健区分能力。水稀释倍数通过破坏赋形剂基质完整性增加所有品牌的苦味，含纤维素聚合物的品牌X（HEC）和品牌Y（HPMC）较无聚合物的品牌Z保持了更优的味觉掩蔽。PBS体积分数在pH 6.2、6.8和7.4下显示出pH依赖性、品牌特异性的适口性响应，且层级始终为Y > X > Z，证实品牌Y配方（HPMC联合环己基氨基磺酸钠和糖精钠）在整个生理唾液pH范围内具有优越性，需注意该优越性反映的是品牌Y更广泛的赋形剂组成而非仅聚合物选择。值得注意的是，在2 mL pH 7.4 PBS条件下，品牌X的ANS甜味评分显著高于品牌Y，反映了甜味剂系统对近中性PBS离子条件的不同敏感性。在固定总测量体积25 mL内将PBS体积分数从2 mL增至5 mL，增加了模拟唾液组分的离子强度和pH贡献，放大所有品牌的苦味并减弱酸味，反映了ChemFET传感器膜处离子环境的变化，而非HBB本身内在苦味的增加。仅依赖甜味剂而缺乏增黏聚合物的味觉掩蔽策略在生物相关口腔条件下并不充分。pH分层评价对于全面表征儿科口服液体制剂的适口性至关重要。
研究背景方面，口服液体剂型是儿科人群的标准给药剂型，可提供剂量灵活性并便于吞咽，但其适口性（包括味道、后味、气味和口感）是影响患者可接受性及治疗依从性的关键因素。美国食品药品监督管理局将适口性定义为基于药品感官特性的整体评价，并将其认定为口服儿科制剂的关键质量属性。儿童对苦味具有高度敏感性，约75%的原料药（API）本身具有苦味，这为儿科药物制剂的味觉掩蔽带来了重大挑战。丁溴东莨菪碱（HBB）是一种抗胆碱能化合物，被世界卫生组织（WHO）列为基本药物，用于治疗食管和膀胱痉挛、腹痛、胆绞痛和肾绞痛，获批用于六岁及以上儿童。尽管其临床效用已获认可，但适口性仍是儿科患者最佳给药的显著障碍，市售HBB糖浆依赖甜味剂、调味剂和黏度调节赋形剂来掩蔽药物固有苦味，而这些策略在实际使用口腔条件下的有效性尚未得到系统表征。目前存在的主要问题在于，电子舌系统虽然在药物味觉评价中具有公认效用，但很少在生物相关口腔条件下应用，即口服液体制剂与口腔残留唾液混合时所遇到的稀释、pH改变基质。口腔液体给药后立即与口腔残留唾液（静息条件下约1–2 mL）混合，形成稀释、pH改变的基质，直接与味觉受体相互作用。唾液pH范围为6.2至7.6，年幼儿童平均值较低，青少年和成人较高。此外，照护者常有意用水或其他饮料稀释液体药物以增强适口性或辅助吞咽。这两种稀释形式均显著改变单位剂量的浓度基质，包括API、甜味剂、调味剂、防腐剂和黏度调节剂，但对特定市售制剂感官性能的影响尚缺乏充分表征。因此，研究人员开展了这项研究，旨在提供水稀释倍数、PBS体积分数及相关离子强度变化在生理相关pH谱下对市售HBB糖浆感官性能影响的系统、生物相关性评价。主要科学目标为：（i）确定水稀释倍数或PBS体积分数是否以品牌和/或制剂特异性方式破坏赋形剂介导的味觉掩蔽；（ii）从离子强度对ChemFET传感器响应和赋形剂性能影响的角度建立pH依赖性适口性变化的机制基础；（iii）在相同生物相关条件下比较市售制剂与纯HBB API的感官行为，量化赋形剂基质对味觉掩蔽的贡献；（iv）评价Alpha Astree II电子舌作为能够检测生理pH范围内制剂特异性响应的生物相关适口性评价工具。研究得出以下结论：含纤维素聚合物的制剂在生物相关条件下表现出优于纯甜味剂制剂的、更具弹性的味觉掩蔽性能，但观察到的品牌间适口性差异反映的是其整体赋形剂组成而非仅聚合物选择。Alpha Astree II电子舌被证明是检测稀释和pH依赖性感官变化的灵敏可靠仪器，支持其在药物产品开发活动中生物相关适口性评价的应用。这些发现强调了在生理口腔条件全谱范围内评价口服儿科液体制剂的重要性，并指出未来需要与儿科感官小组验证以建立体外-体内相关性。重要意义在于，该研究首次系统、生物相关地评价了市售HBB口服液体制剂在模拟口腔条件下的感官性能，阐明了味觉掩蔽策略在实际使用口腔条件下有效性的机制，可指导具有增强感官属性的口服液体制剂的开发。
关键技术方法方面，研究人员采用Alpha Astree II电子舌（Alpha MOS，法国图卢兹），配备48位自动进样器和25 mL玻璃容器，ChemFET液体传感器阵列包含七个传感器（AHS、PKS、CTS、NMS、CPS、ANS和SCS）及一个Ag/AgCl参比电极。每个样品测量周期120 s，样品间用HPLC级水以1000 rpm清洗60 s，每样品进行9次运行以验证传感器稳定性和重现性（22 °C），数据分析仅关注每个测量周期最后20 s。采用主成分分析（PCA）和判别函数分析（DFA）进行多变量统计分析（AlphaSoft version 2021-7.2.8）。样品包括三个批次三种市售HBB糖浆（南非Frontier Pharmacy购买），以未稀释（Batch A）、水稀释（Batch B）及pH 6.2、6.8、7.4下2 mL和5 mL PBS体积分数（Batches C–H）测试，纯HBB API（Batch I）平行测试。PBS离子强度约0.17 M，渗透压约290–310 mOsm/kg。
研究结果方面，3.1 稀释和pH诱导HBB糖浆味觉变化的机制基础：研究人员建立了支配水稀释倍数、PBS体积分数及相关离子强度如何影响市售HBB糖浆味觉谱的物理化学和制剂科学框架，确定三种不同机制：（i）水稀释倍数破坏基于赋形剂的味觉掩蔽系统；（ii）固定赋形剂浓度下PBS体积分数依赖性离子强度和缓冲能力变化；（iii）pH依赖性对传感器响应和赋形剂性能的影响。HBB为季铵化合物，其N-丁基氮上带有永久正电荷，在整个生理pH范围内呈组成性阳离子，与其母体化合物东莨菪碱（pKa 7.55–7.81）不同，HBB无质子交换基团。pH对HBB传感器响应的影响并非通过药物本身质子化，而是通过PBS离子环境、离子强度、反离子活性和竞争阳离子变化，改变永久带电阳离子在传感器膜表面的能斯特电化学行为。3.2 HPLC级水稀释HBB糖浆（Batch B）评价：通过3D PCA（累计方差96.474%）和2D DFA（累计判别方差99.045%）证实电子舌能够区分未稀释和稀释样品，稀释样品在三维空间中显著位移且无组间重叠。水稀释后苦味排名为Z > X > Y，直接反映三种制剂聚合物介导味觉掩蔽弹性的层级。品牌Z水稀释后苦味增加归因于其配方中缺乏纤维素成膜聚合物。3.3 pH 6.2、6.8和7.4 PBS稀释HBB糖浆（Batches C–H）评价：跨条件3D PCA（累计方差96.268%）和2D DFA（累计判别方差99.896%）证实三个品牌在整个生物相关PBS稀释矩阵中保持 distinct 且一致的味觉轨迹，无品牌间重叠。3.3.1 pH 6.2 PBS 2 mL和5 mL（Batches C和D）：3D PCA累计方差97.796%，DFA累计判别方差99.773%，证实可靠区分。Batch C适口性层级为Y > X > Z。Batch D中PBS体积从2 mL增至5 mL导致所有品牌SCS苦味升高、AHS酸味降低，适口性层级仍为Y > X > Z。3.3.2 pH 6.8 PBS 2 mL和5 mL（Batches E和F）：3D PCA累计方差96.798%，DFA累计判别方差98.683%。pH 6.8适口性层级为Y > X > Z，与pH 6.2相同。Batch F中PBS体积增加导致品牌Z SCS苦味显著升高，适口性层级仍为Y > X > Z。3.3.3 pH 7.4 PBS 2 mL和5 mL（Batches G和H）：3D PCA累计方差98.185%，DFA累计判别方差99.853%，为本研究所有PBS批次中最高。pH 7.4适口性层级仍为Y > X > Z，证实品牌Y整体配方在整个生理唾液pH范围内的持续优越性。值得注意的是，品牌X在pH 7.4下ANS甜味评分（7.7–7.8）显著高于品牌Y（6.2–6.4），反映品牌X糖精单一甜味剂系统对近中性PBS离子条件的差异性敏感性，但品牌X整体适口性仍劣于品牌Y（SCS苦味X = 6.4–6.9 vs Y = 5.6–5.8）。Batch H中品牌X和Y的SCS苦味评分在5 mL pH 7.4 PBS下显著趋同（X = 7.2–7.3；Y = 7.0–7.3），表明品牌Y HPMC系统的味觉掩蔽优势在最具挑战性的生物相关条件下逐渐被侵蚀。3.4 纯HBB API水及pH 6.2、6.8、7.4 PBS稀释（Batch I）评价：2D PCA累计方差99.483%，为本研究所有批次中最高，DFA累计判别方差99.571%。所有Batch I样品对间PDI范围为85.82–99.72%，证实稳健区分。HBB-PDILUTED的SCS苦味评分（8.2）介于水稀释品牌Z样品（SCS范围8.0–10.0）和水稀释品牌X和Y样品（SCS范围5.0–5.4）之间，直接证实品牌Z无聚合物赋形剂基质在水稀释条件下较未配制API无额外味觉掩蔽保护，而品牌X和Y的纤维素聚合物基质保持可测量的更优味觉掩蔽。PBS稀释纯API样品SCS苦味评分随PBS pH升高而渐进增加（pH 6.2：2 mL = 3.3，5 mL = 2.9；pH 6.8：2 mL = 5.4，5 mL = 5.1；pH 7.4：2 mL = 7.9，5 mL = 7.7），与磷酸盐形态pH依赖性转变及离子强度增加改变对永久带电HBB阳离子的能斯特传感器响应一致。商业糖浆在等效PBS条件下始终显示较纯API更低的SCS苦味评分，证实含纤维素聚合物（品牌X和Y）和纯甜味剂（品牌Z）制剂均提供部分味觉掩蔽，但该掩蔽在幅度上具有制剂特异性，并随PBS pH和体积增加而逐渐受到挑战。
讨论部分总结：本研究证明市售HBB口服液体制剂的适口性可能显著受口腔物理化学条件影响，包括唾液pH、离子组成和稀释程度。含纤维素聚合物的制剂在生物相关条件下表现出优于纯甜味剂制剂的、更具弹性的味觉掩蔽性能，但观察到的品牌间适口性差异反映的是其整体赋形剂组成而非仅聚合物选择。Alpha Astree II电子舌被证明是检测稀释和pH依赖性感官变化的灵敏可靠仪器，支持其在药物产品开发活动中生物相关适口性评价的应用。研究指出了若干局限性：电子舌测量在18 °C受控实验室温度下进行，而口腔温度约37 °C，温度差异可能影响ChemFET传感器膜电位、纤维素聚合物黏度和药物扩散速率；使用磷酸盐缓冲盐水替代碳酸氢盐基人工唾液；未确定正式日内RSD值和置信区间；SCS苦味传感器输出以无量纲1–10相对强度标度表示，反映样品间比较性电化学区分而非绝对苦味强度或浓度。研究结论翻译：本研究证明市售HBB口服液体制剂的适口性可能显著受口腔物理化学条件影响，包括唾液pH、离子组成和稀释程度。含纤维素聚合物的制剂在生物相关条件下表现出优于纯甜味剂制剂的、更具弹性的味觉掩蔽性能，但观察到的品牌间适口性差异反映的是其整体赋形剂组成而非仅聚合物选择。Alpha Astree II电子舌被证明是检测稀释和pH依赖性感官变化的灵敏可靠仪器，支持其在药物产品开发活动中生物相关适口性评价的应用。这些发现强调了在生理口腔条件全谱范围内评价口服儿科液体制剂的重要性，并指出未来需要与儿科感官小组验证以建立体外-体内相关性。
