《Viruses》：Viral Immunomodulation as a Potential Driver of Trained Immunity: Emerging Mechanisms of Innate Immune Memory and Antiviral Protection
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训练免疫（trained immunity, TI）概念的发现挑战了“免疫记忆仅属于适应性免疫系统”的长期范式。训练免疫是指先天免疫细胞在接触微生物、内源性或环境刺激后，获得长期功能重编程，并对后续刺激产生增强性应答的能力。该过程由表观遗传与代谢重塑共同介导，
训练免疫（trained immunity, TI）概念的发现挑战了“免疫记忆仅属于适应性免疫系统”的长期范式。训练免疫是指先天免疫细胞在接触微生物、内源性或环境刺激后，获得长期功能重编程，并对后续刺激产生增强性应答的能力。该过程由表观遗传与代谢重塑共同介导，包括染色质可及性改变、组蛋白修饰动态重组以及细胞代谢途径偏移。近期研究进一步表明，此类记忆样特征可在造血干/祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs）中建立，为训练免疫的长期维持提供细胞基础。虽然卡介苗（Bacillus Calmette–Guérin, BCG）与β-葡聚糖（β-glucan）是最具代表性的训练免疫诱导物，但日益增多的证据显示，病毒感染与病毒疫苗同样可诱导持久的先天免疫重编程。流行病学研究已提示痘苗病毒、麻疹病毒及口服脊髓灰质炎疫苗具有异源保护效应；而巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）感染及重症SARS-CoV-2感染亦与先天免疫功能的长期改变相关。值得注意的是，上述病毒多具备强效免疫逃逸机制，可抑制干扰素（interferon, IFN）信号、调节NF-κB活化、扰乱抗原提呈并重塑髓系细胞功能。研究人员提出，病毒免疫逃逸与免疫调节可能通过触发代偿性代谢、表观遗传及转录重编程，在感染消退后持续存在，从而促成训练免疫。本综述系统梳理训练免疫的历史演进与分子基础，总结病毒感染及病毒疫苗诱导先天免疫记忆的新证据，并进一步探讨病毒诱导的自噬与长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）作为连接病毒感染、免疫重编程与训练免疫的机制桥梁之潜在作用。理解病毒如何塑造先天免疫记忆，有望为抗病毒治疗、疫苗设计及广谱免疫保护提供新思路。
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Historical Background
训练免疫的历史脉络始于对“免疫记忆仅属适应性免疫”传统范式的突破。早期观察显示，BCG疫苗接种后儿童总死亡率下降不能仅用结核病预防解释，提示存在非特异性保护。20世纪后期，西非流行病学研究进一步发现，BCG、麻疹疫苗与口服脊髓灰质炎疫苗（oral polio vaccine, OPV）可降低全因儿童死亡，超出靶病原保护范畴；这些现象后来被机制研究以“先天免疫记忆”解释：单核细胞与巨噬细胞在刺激后发生持久表观遗传与代谢重编程，增强对无关病原的应答。
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Epigenetic Rewiring in Trained Immunity
训练免疫的核心在于表观遗传重布线。初始刺激后，单核/巨噬细胞乃至HSPCs发生稳定染色质重构，表现为促转录组蛋白标记H3K4me3、H3K27ac在炎症基因启动子/增强子富集，同时H3K4me1标记“ poised enhancer（待命增强子）”。这种表观 priming 提高关键位点染色质开放性，使二次刺激时IL-1β、TNF-α、IL-6等基因更快更强转录。
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Metabolic Rewiring in Trained Immunity
表观遗传改变与代谢重编程紧密偶联。BCG或β-glucan刺激推动细胞由氧化磷酸化转向有氧糖酵解（Warburg效应），经Akt/mTOR与HIF-1α通路实现。代谢中间物直接调控表观酶：富马酸抑制α-酮戊二酸依赖组蛋白去甲基酶（如KDM5）以维持H3K4me3；琥珀酸稳定HIF-1α；乙酰辅酶A（acetyl-CoA）作为组蛋白乙酰转移酶底物促进H3K27ac；甲羟戊酸（mevalonate）激活IGF1R/mTOR。糖酵解来源乳酸通过组蛋白乳酰化（如H3K18la）介导染色质可及性改变；NAD?/NADH比值的改变则通过sirtuin去乙酰化酶影响染色质状态。
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Hematopoietic Stem and Progenitor Cell Reprogramming in Trained Immunity
训练免疫不限于成熟细胞，可溯源至骨髓HSPCs。IL-1β是直接足以诱导HSPC训练表型的关键介质，将外周炎症信号转化为长期代谢-表观-功能重编程。由此，训练态祖细胞持续输出高反应性髓系后代，解释记忆可维持数月至数年。
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Pro-Inflammatory and Anti-Inflammatory Stimuli for Inducing Trained Immunity
诱导物谱系极广：微生物源（β-glucan、BCG、Candida albicans）、内源代谢物（urate、mevalonate、fumarate、oxLDL）、细胞因子（IL-1β、GM-CSF）、膳食与激素（醛固酮），乃至具抗炎属性的分子（Syk抑制剂、rutaecarpine、糖皮质激素、dimethyl itaconate）。关键不在于刺激是否促炎，而在于其能否通过短暂扰动稳态，引发mTOR/AMPK/NRF2与线粒体应激相关的持久代谢-表观适应。
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Viral Infections and Vaccines as Inducers of Trained Immunity
病毒疫苗与感染均可诱导训练免疫。痘苗、麻疹、OPV有较强流行病学异源保护证据；CMV感染诱导NK细胞记忆样群体；严重COVID-19可致HSPC持续表观重编程与髓系偏向达一年；RSV、IAV、HSV-1分别在γδ T细胞、肺泡巨噬细胞、巨噬细胞层面留下代谢/表观印记；HIV相关慢性髓系训练与心血管并发症相关；气道基底上皮在TLR3反复激活下亦获BRD4/EP300依赖的H3K27ac priming。
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Virus-Induced Maladaptive Trained Immunity and Chronic Inflammatory Disease
训练免疫具双向性。慢性或持续病毒暴露（HIV、CMV、EBV、SARS-CoV-2持续抗原）可使保护性记忆转为适应不良状态：持续髓系偏向、高炎症、免疫耗竭与血管炎症。在PASC中，“两击模型”认为病毒遗留表观代谢印迹使后续细菌感染触发夸张细胞因子与免疫血栓；RA、SLE、MS中亦见髓系训练样持续活化，但EBV直接驱动证据尚待确立。
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From Viral Immune Evasion to Trained Immunity: A Mechanistic Link
病毒免疫调节与训练免疫通路交汇。痘苗、麻疹、CMV、SARS-CoV-2等通过抑制IFN、干扰MHC、重编程髓系制造“免疫抑制窗口”，但代偿性应激激活表观/代谢重构。急性期的免疫规避可成为长期先天记忆的触发点，统一解释“急性免疫抑制”与“长期异源保护”并存。
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Autophagy as a Mechanistic Bridge Between Viral Infection and Trained Immunity
自噬是病毒与训练免疫间的关键桥梁。ULK1/Beclin-1启动吞噬体，ATG/LC3介导成熟，与溶酶体融合后回收代谢物（acetyl-CoA、α-KG、NAD?）供给表观酶。BCG/β-glucan训练依赖自噬；病毒则双向利用自噬：既借virophagy抗病毒，又截获自噬膜为复制平台。感染诱导的线粒体自噬与代谢偏移，使自噬成为连接病毒应激、代谢重排与染色质记忆的枢纽。
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Virus-Induced Long Non-Coding RNAs as Potential Drivers of Epigenetic Reprogramming and Trained Immunity
lncRNA调控训练免疫基因拓扑重排。已知UMLILO、AMANZI分别促进炎症基因区H3K4me3沉积与炎症/耐受转换。病毒感染广泛重排lncRNA：NEAT1、MALAT1、HOTAIR、BISPR、GAS5等介入IFN信号、核结构、染色质修饰与代谢。虽尚未直接证明病毒lncRNA建立训练免疫，但其对表观-代谢网络的塑造提示其可能为记忆维持因子。
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Innate Immune Memory in Antiviral Host Defense
训练态先天细胞凭借开放染色质快速启动抗病毒程序。BCG与β-glucan训练提升对HSV-1、IAV等抵抗，增强IFN-β、IL-6与TBK1磷酸化/泛素化；Candida训练降低肺病理；Syk抑制剂或rutaecarpine训练巨噬细胞抗IAV、OC43、SARS-CoV-2。NK细胞亦可获记忆样属性，强化广谱抗病毒屏障。
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Conclusions
训练免疫重构了免疫记忆理论：它源于染色质-代谢-转录协同重编程，并可扎根HSPC。病毒通过免疫调节触发代偿重编程，自噬与lncRNA提供机制连线。该框架不仅解释活疫苗非特异性保护，也为靶向先天记忆的广谱抗病毒疫苗与免疫疗法提供理论基础。
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