《Diagnostics》：Gender, Age, and Ethnic Differences in Ultrasound Predictors of Malignancy Risk in Thyroid Nodules with Indeterminate Low-Risk Cytology (TIR3A): A Systematic Literature Review
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背景：被归类为TIR3A（意大利报告系统）或Bethesda III（意义不明的异型性/意义不明的滤泡性病变）的甲状腺结节构成诊断挑战，其恶性率为10–30%。尽管超声特征可指导风险分层，但患者人口学因素——尤其是性别、年龄和种族——对恶性转化超声预测因素的影
背景：被归类为TIR3A（意大利报告系统）或Bethesda III（意义不明的异型性/意义不明的滤泡性病变）的甲状腺结节构成诊断挑战，其恶性率为10–30%。尽管超声特征可指导风险分层，但患者人口学因素——尤其是性别、年龄和种族——对恶性转化超声预测因素的影响尚未完全明确。方法：研究人员对评估TIR3A/Bethesda III甲状腺结节超声特征的研究进行了系统性文献综述，特别关注性别差异（男性与女性）、年龄相关模式及种族差异（高加索人与非高加索人）。研究人员提取了按人口学变量分层的各超声警报征象的恶性率、比值比（OR）、相对风险（RR）及诊断性能指标（敏感性、特异性、阳性预测值[PPV]、阴性预测值[NPV]、曲线下面积[AUC]）数据。共纳入20项研究（17项回顾性队列研究，3项前瞻性队列研究）；结果进行定性综合。结果：男性性别在小样本队列中被评为风险修饰因素（粗相对风险2.3；在一项多因素分析中为独立预测因素但未报告校正比值比），但较大系列研究未发现显著性别效应；校正估计值不可获得，该关联应被视为不一致且效应量不确定。年龄低于55岁与较高恶性率及更具侵袭性的超声特征相关，但数据来自异质性单中心观察性研究；该阈值尚未在跨人群的超声恶性预测中得到验证。缺乏高加索人与非高加索人之间的直接比较数据；观察到的地理差异因多种混杂因素（包括碘摄入和医疗体系差异）而不能归因于种族。微钙化（敏感性32.4–87%，特异性75–99.2%）和不规则边缘（敏感性70%，特异性94.9–95%）仍是跨人口学亚组中最稳健的超声预测因素。结论：性别和年龄与TIR3A结节恶性风险存在关联，但这些关联在队列间不一致，不应视为经验证的独立预测因素。种族比较数据仍不充分。最佳风险分层应整合人口学变量、超声特征及重复细胞学检查，以实现个体化管理并减少不必要的手术。
引言部分总结了甲状腺结节在普通人群中的高患病率（高分辨率超声检出率19–68%），细针穿刺（FNA）细胞学是术前诊断的基石，但15–30%的结节获得不确定细胞学结果。Bethesda系统将此类归为III类（AUS/FLUS），对应意大利报告系统的TIR3A，恶性率为10–30%，形成保守监测与手术干预之间的临床困境。超声特征已成为不确定结节风险分层的关键工具，多种超声风险分层系统（ACR TI-RADS、EU-TIRADS、韩国TI-RADS）被开发用于标准化评估。与恶性相关的关键超声警报特征包括微钙化、不规则或毛刺状边缘、显著低回声、纵横比大于1及结节内血流增加。然而，超声特征的预测价值可能受患者人口学特征调节；女性在结节患病率中占优势，但男性在不确定细胞学中恶性率更高；年龄相关差异在肿瘤侵袭性和超声特征中已有记录；种族和地理差异在甲状腺癌发病率和分子谱中已确立，但其对不确定结节超声预测因素的影响仍不明确。本系统综述的主要目的是研究性别差异、特定年龄范围及种族背景是否调节TIR3A甲状腺结节恶性超声改变的概率，并确定最能预测恶性转化的超声征象组合，具体问题是性别、年龄和种族背景是否改变超声特征对Bethesda III/TIR3A不确定甲状腺结节恶性预测的诊断性能。
方法部分总结了文献检索策略、纳入与排除标准及数据提取与分析。研究人员在PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science三个主要电子数据库中进行全面系统检索，检索截止日期为2026年5月31日，覆盖2000年1月至2026年5月的出版物，使用受控词表结合自由文本词，初始检索获得256条记录，去重后筛选198条唯一记录。采用三种并行检索策略分别针对性别差异、年龄相关模式和种族差异。纳入标准包括评估TIR3A/Bethesda III/AUS/FLUS或等效不确定低风险细胞学的结节、报告超声特征及其与恶性关联、提供分层分析的人口学数据、经组织病理学确认恶性、原创研究或meta分析、英文发表。排除标准包括仅关注高风险不确定细胞学（TIR3B、Bethesda IV）、儿科人群（<18岁）、病例报告及少于20例的病例系列、无组织病理学确认、缺乏超声数据或人口学分层。数据提取由两名研究者独立完成，分歧通过共识解决。未采用正式偏倚风险评估工具，方法学质量以叙述性方式评估。所有纳入研究均需手术后组织学确认恶性，引入潜在手术选择偏倚和验证偏倚。数据综合聚焦三个主要领域：性别特异性恶性率和超声特征患病率、年龄分层恶性风险和超声模式、种族/地理变异。鉴于研究设计、人群和结局指标的异质性，研究人员进行了定性系统综合而非正式meta分析。本系统综述按照PRISMA 2020指南进行和报告，未在PROSPERO进行前瞻性注册。
结果部分共纳入20项符合标准的研究。性别差异方面，男性性别与恶性风险的关系在已发表队列中呈现异质性。Batawil等评估78个不确定结节，报告总体恶性率36%，男性性别与较高恶性风险显著相关，相对风险为2.3。Liu等分析188个手术治疗的Bethesda III结节，恶性率54.3%，多因素分析中男性性别为恶性独立预测因素，但未报告具体比值比。相反，Battistella等分析291个手术治疗的不确定结节（TIR3A和TIR3B），总体恶性率46%，TIR3A特异性恶性率35%，未观察到性别与恶性的显著关联（TIR3A p=0.5097；TIR3B p=0.5191）。Alqahtani等报告50个手术治疗的不确定结节中无显著性别-恶性关联。当前文献的关键空白在于缺乏按患者性别分层的特定超声警报征象患病率的全面定量比较。综合而言，男性性别作为独立恶性预测因素的证据不一致且效应量不确定；粗相对风险2.3来自未校正混杂因素的小手术队列，无研究提供男性性别具有统计学显著性的校正比值比；男性性别应被视为效应量不确定的潜在风险修饰因素，需在足够把握度的前瞻性研究中确认，不应单独用于临床决策。
年龄相关差异方面，年龄作为人口学风险因素比性别更为一致。Kaliszewski等分析161例AUS/FLUS患者（平均年龄50.6±16.12岁，80.7%女性），年轻年龄（<55岁）与恶性显著相关（p=0.024），55–75岁患者恶性风险较低（p=0.040）；该研究记录了年龄特异性超声模式：高血供在<55岁患者中显著更常见（p=0.045），快速肿瘤生长在该年轻队列中明显更常见（p=0.002）。Kuru等分析485例AUS/FLUS患者（153例手术），多因素分析中年轻年龄（<65岁）为与恶性和手术分诊相关的变量之一。Azzam等前瞻性评估82例手术治疗的Bethesda III/IV患者，单因素分析中年龄≥40岁与较高恶性风险相关，但多因素模型中年龄未成为独立预测因素，超声特征占主导。Battistella等未发现年龄与恶性的显著关联（TIR3A p=0.1430；TIR3B p=0.3384）。?cal等的预测列线图中年龄起次要作用，细胞学亚类、微钙化和不规则边缘为主要独立预测因素。<55岁阈值源自AJCC分期系统，但这些关联易受手术选择偏倚影响；该阈值不应作为TIR3A风险分层的经验证生物学截断值。
种族和地理差异方面，已发表文献中缺乏TIR3A/Bethesda III结节高加索人与非高加索人恶性率及超声模式的直接头对头比较，该部分构成证据缺口分析。Tamamian等评估风险分层工具在西班牙裔与非西班牙裔患者中的性能，报告西班牙裔患者切除的Bethesda III/IV恶性率46.4%，但未提供与非西班牙裔高加索患者的完整比较统计，且Bethesda III/IV合并分析限制了TIR3A特异性解读。Koster等指出细胞学解释、肿瘤遗传学和局部检测性能的地理变异可强烈影响临床效用和观察到的恶性率。单人群研究包括：Alshahrani等在沙特阿拉伯队列（187例AUS/FLUS患者）中确定不规则边缘、微钙化、多发性和低回声为恶性显著预测因素；Tutuncu等在土耳其队列（201个不确定结节）中报告低回声（34.3% vs. 16.9%，p=0.005）和微钙化（27.1% vs. 13.1%，p=0.014）在恶性结节中显著更常见；Guarnotta等在意大利TIR3b结节前瞻性研究中发现恶性组织学与结节直径≤11 mm（p=0.002）、低回声（p<0.001）、不规则边界（p<0.001）、周/病灶内血管血流（p=0.004）和微钙化（p=0.001）相关。分子和遗传方面，BRAF V600E突变患病率存在地理变异，韩国和意大利人群高于北美队列；RAS突变亦显示地理变异。当前证据基础不足以建立经验证的高加索人与非高加索人风险比或TIR3A结节人群特异性超声模式；微钙化和不规则边缘作为恶性预测因素在地理多样性人群中保持一致，提示核心超声警报特征保留预测价值，但绝对风险阈值可能不同。
超声警报特征的诊断性能方面，微钙化是最具特异性的超声警报特征之一。Orlando等报告Bethesda III结节手术队列中微钙化敏感性87%、特异性75%。Kotecka-Blicharz等在175个不确定结节回顾性队列中报告微钙化高特异性（99.2%）和高PPV（85.7%），但敏感性低（10.3%）。Batawil等在Bethesda III/IV合并手术系列中报告敏感性32.4%、特异性82%、PPV 54.5%、NPV 67.8%；敏感性范围宽（32.4–87%）可能反映超声技术、微钙化定义和人群选择差异，而特异性较一致（75–99.2%）。不规则/毛刺状边缘显示高特异性：Orlando等报告敏感性70%、特异性95%；Kotecka-Blicharz等报告特异性94.9%、PPV 68.4%，敏感性22.4%。显著低回声显示最高敏感性但较低特异性：Kotecka-Blicharz等报告敏感性69.0%、特异性36.8%、NPV 70.5%；Batawil等报告敏感性31.5%、特异性83%、PPV 55.6%、NPV 64.7%。纵横比大于1的证据不一致，Batawil等发现良恶性Bethesda III/IV病例中纵横比大于1比例相似，无显著预测价值。结节内血流增加在部分系列中与恶性相关：Guarnotta等发现TIR3b结节中血管增加与恶性显著相关（p=0.004），Kaliszewski等记录年轻患者中较高血管性与较高恶性率相关（p=0.045），但TIR3A队列中血管性作为独立预测因素的明确敏感性/特异性/PPV/NPV值未一致报告。间期结节生长（通常定义为体积增加>20%或两个维度增加>2 mm）临床用作重复FNA或手术转诊的触发因素而非量化诊断测试；Durante等记录良性结节长期监测中的生长模式，Singh Ospina等比较结节生长预测恶性的准确性，但Bethesda III队列中可靠且统一报告的敏感性/特异性/PPV/NPV阈值缺乏；生长最好概念化为促使重新评估的动态警报特征而非静态诊断标准。
联合风险分层方法方面，整合超声特征与重复细胞学和/或分子检测的诊断性能优于任何单一模式。Almeida等优化AUS/FLUS结节按核异型性与结构异型性分层的联合策略：对于AUS（核异型性），"重复FNA=恶性/可疑或EU-TIRADS 4"标准达到敏感性92.3%、特异性70.0%；对于FLUS（结构异型性），"重复FNA=恶性/可疑或EU-TIRADS 5"标准特异性最大化至95.2%、敏感性57.7%。Gomes-Lima等开发结合临床变量、分子检测和重复FNAB的整合评估，报告敏感性84.1%、特异性83.3%、PPV 95.1%、NPV 57.7%、AUC 0.837。Orlando等证明最终靶向超声重新评估强调微钙化和毛刺状边缘使79例中76例（96%）的管理决策转向手术，并改善手术干预适当性。综合而言，整合超声风险分层（TIRADS）、3–6个月重复细胞学及可用的分子检测的联合方法为TIR3A结节管理决策提供最高预测价值；单一超声特征虽具信息性但不足以进行确定性风险分层；最佳算法纳入人口学风险因素（男性、年龄<55岁）、超声警报特征（特别是微钙化和不规则边缘）及重复细胞学以实现个体化管理。
讨论部分指出，本系统综述揭示人口学变量——特别是性别和年龄——调节不确定低风险细胞学（TIR3A/Bethesda III）甲状腺结节的恶性风险，但效应量和一致性在人群间存在差异。男性性别和年轻年龄（<55岁）作为独立风险因素应整合入综合风险分层算法。性别作为风险修饰因素方面，男性性别与不确定结节较高恶性风险的关联具有生物学合理性；甲状腺癌发病率女性占优势（女男比3:1），但男性患者一致显示更具侵袭性疾病、更高死亡率和诊断时更晚期阶段；相对风险2.3与更广泛流行病学模式一致；潜在机制包括激素影响、免疫监视的性别差异及影响就医和诊断时机的行为因素。必须承认方法学注意事项：所有纳入研究需手术后组织学确认恶性，引入手术选择偏倚和验证偏倚，当男性患者更频繁被选择手术时这些偏倚被放大，可能系统性膨胀男性表观恶性率；未来研究应报告性别分层手术率与恶性率。性别效应在研究中不一致提示男性性别为适度风险修饰因素而非主导预测因素；缺乏性别分层超声特征患病率数据是重要知识空白。年龄相关风险分层方面，年轻年龄（<55岁）与较高恶性风险和更具侵袭性超声特征关联需谨慎解读；55岁阈值源自AJCC TNM分期系统，但该截断值来自确诊后预后分期数据，尚未在不确定细胞学（Bethesda III/TIR3A）患者中作为恶性预测阈值独立验证，其在超声风险分层中作为临床决策点的使用缺乏专门证据，应避免直至前瞻性验证数据可用。年龄差异机制可能涉及年轻患者发展更具生物学侵袭性肿瘤亚型、更高血管性（p=0.045）和快速生长（p=0.002）提示更具增殖性和活跃血管生成的肿瘤，以及更密集监测和早期检测恶性转化的检测偏倚。临床意义明确：年轻患者（<55岁）TIR3A细胞学需更密集超声监测、更短随访间隔（如3个月而非6个月）及出现 evolving 特征时更低重复FNA或手术转诊阈值；相反，老年患者（>65岁）低风险超声模式可适合保守监测甚至观察。种族差异方面，缺乏TIR3A结节高加索人与非高加索人直接比较数据构成关键证据缺口而非实质性发现；地理差异不能与种族差异混为一谈，因其反映环境暴露、医疗基础设施、转诊和手术阈值及人群筛查强度的复杂交互；混杂因素包括分子异质性（BRAF V600E患病率40–80%变异、RAS突变地理差异）、碘摄入（碘充足与缺乏影响结节病理）、医疗体系因素（超声技术可及性、操作者专长、转诊模式、手术阈值）、细胞学解释（TIR3A/Bethesda III标准定义和应用存在观察者间变异）；微钙化和不规则边缘作为恶性预测因素在多样人群中一致提示核心超声警报特征跨种族保留预测价值，但绝对风险阈值和最佳管理算法可能需人群特异性验证；迫切需要前瞻性多民族研究。最佳超声警报特征方面，独立于人口学分层，微钙化和不规则/毛刺状边缘是TIR3A结节最稳健的恶性超声预测因素；高特异性（75–99.2%）使其成为强阳性预测因素，但中等敏感性（微钙化10.3–87%，不规则边缘22.4–70%）表明其缺失不排除恶性；该性能特征支持管理算法：TIR3A结节存在微钙化或不规则边缘需重复FNA或手术转诊，缺失则支持监测和重复超声。低回声显示最高敏感性（69.0%）但极低特异性（36.8%）和有限NPV（70.5%），提供不充分的独立判别价值。纵横比大于1和血管增加在TIR3A特异性队列中预测价值不一致，应视为补充特征而非主要决策驱动因素。超声特征在监测中的演变具有临床重要性；随访中出现新微钙化、不规则边缘或显著生长（>20%体积增加）的结节应促使立即重复FNA重新评估。整合风险分层模型方面，联合方法（整合超声特征、重复细胞学和分子检测）优于任何单一模式，强调TIR3A结节管理的复杂性；整合模型AUC 0.837代表临床有意义判别但仍不完美；挑战在于平衡敏感性（避免漏诊癌症）与特异性（避免不必要手术）。人口学变量应纳入整合模型。提出的TIR3A结节风险分层框架包括：高风险标准（建议重复FNA或手术）——存在微钙化、不规则或毛刺状边缘、男性且年龄<55岁且任何可疑超声特征、监测期间新出现可疑特征、重复FNA显示持续异型性或可疑细胞学；中风险标准（建议密切监测，3个月重复超声）——显著低回声无微钙化或不规则边缘、年龄<55岁伴低风险超声模式、男性伴低风险超声模式、纵横比大于1或血管增加作为孤立发现；低风险标准（建议监测，6个月重复超声）——无可疑超声特征、年龄>65岁伴低风险超声模式、女性伴低风险超声模式、重复FNA显示良性细胞学。该框架需前瞻性验证但提供整合人口学和超声变量的合理方法。局限性包括：研究设计、人群和结局指标异质性妨碍正式meta分析；发表偏倚可能 favoring 报告人口学变量与恶性正关联的研究；多数研究为回顾性手术系列，因选择偏倚高估恶性率；缺乏标准化超声方案和特征识别观察者间变异限制可比性；种族比较数据稀缺妨碍确定性结论。临床意义和未来研究方向包括：整合人口学变量与超声特征有望个体化TIR3A结节管理并减少不必要手术；年轻男性患者（<55岁）伴可疑超声特征为高风险亚组需积极管理，老年女性患者（>65岁）伴低风险超声模式可适合保守监测；未来研究优先事项包括前瞻性多民族研究标准化超声方案和集中审查建立人群特异性风险阈值、系统报告按性别年龄种族分层的超声特征患病率、整合分子检测与人口学和超声变量、成本效果分析、开发验证整合人口学超声细胞学和分子数据的机器学习算法。
结论部分指出，性别和年龄调节不确定低风险细胞学（TIR3A/Bethesda III）甲状腺结节的恶性风险，男性性别和年轻年龄（<55岁）作为独立风险因素应整合入综合风险分层。男性患者恶性相对风险2.3，但该效应在队列间不一致。年轻年龄（<55岁）一致与较高恶性率和更具侵袭性超声特征相关，包括血管增加和快速生长。高加索人与非高加索人直接比较数据仍不足以进行人群特异性风险分层。微钙化（敏感性32.4–87%，特异性75–88.9%）和不规则/毛刺状边缘（敏感性70%，特异性95–98.6%）仍是跨人口学亚组最稳健的恶性超声预测因素。整合超声风险分层（TIRADS）、3–6个月重复细胞学及可用分子检测的联合方法提供优于任何单一模式的诊断性能（AUC 0.837）。TIR3A结节最佳管理需个体化风险分层，整合人口学变量（性别、年龄、种族）、超声警报特征（特别是微钙化和不规则边缘）、重复细胞学及可用分子检测。年轻男性患者（<55岁）伴可疑超声特征需积极管理（重复FNA或手术转诊），老年患者（>65岁）伴低风险超声模式可适合保守监测。迫切需要标准化方案的前瞻性多民族研究以细化人群特异性风险阈值并验证整合风险分层算法。
