综述：NAD+/NADH 代谢：健康细胞亚细胞分布、衰老与癌症病理机制及治疗策略

《Current Issues in Molecular Biology》：NAD+/NADH as the Electrochemical Currency and Other Specific Electron Transfer Molecules in Health and Disease

　　

摘要

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，简称NAD）在其氧化态（NAD⁺）和还原态（NADH）下，是一种核心的代谢辅助因子，它将细胞能量的产生与多种信号传导过程联系起来，包括DNA修复、染色质调控、钙信号传导以及生物钟的控制。除了在糖酵解、三羧酸循环（TCA循环）以及电子传递链中的复合物I参与的氧化磷酸化过程中作为电子载体之外，NAD⁺还是许多非氧化还原酶的必需底物。这些酶包括sirtuin家族、聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）、外分泌酶CD38/CD157以及SARM1。这种双重功能使得NAD⁺成为代谢与细胞信号传导之间的关键交汇点。 NAD⁺/NADH的代谢过程具有高度动态性和区域化特征：在线粒体、细胞质和细胞核中存在不同的NAD储存库，而这些储存库之间的NAD分子自由交换非常有限。评估细胞氧化还原状态的关键指标是NAD⁺/NADH的比例，而非总储存量——通常情况下，细胞质中的NAD⁺比例较高（有利于氧化代谢和糖酵解），而线粒体中的比例较低。这一比例以及绝对含量会随着年龄、饮食、营养可获性、氧张力等因素而波动，但仍受到生物合成途径（从色氨酸从头合成NAD⁺、通过NIAC酸合成NAD⁺，以及主要通过NAMPT的补救途径）和上述酶的消耗的严格调控。 NAD⁺平衡的破坏现已被认为是衰老的标志，并且与多种与年龄相关的病理现象有关。随着年龄增长，NAD⁺水平的下降以及NAD⁺/NADH比例的变化会损害线粒体功能、sirtuin酶的活性、DNA修复能力以及细胞的应激抵抗力，同时促进细胞衰老、炎症和代谢不灵活性。在癌症中，NAD⁺代谢的异常同样显著：肿瘤细胞常常上调NAD⁺的补救酶（尤其是NAMPT），以增加NADH的总量，通过持续的NAD⁺再生（主要通过乳酸脱氢酶）维持高水平的糖酵解，保持氧化还原平衡，并通过PARP活性增强对基因毒性压力的抵抗力。不同细胞器中的变化同样重要：例如，在某些癌细胞（如胶质瘤干细胞）中，复合物I处的电子传递方向逆转（RET）会降低线粒体内的NAD⁺/NADH比例，从而抑制SIRT3酶的活性，稳定HIF-1α蛋白，并维持干细胞活性，进而促进肿瘤进展和治疗抵抗性。更广泛的来说，NADH的还原性应激可以驱动代谢重编程，支持肿瘤细胞的增殖和存活。 本综述探讨了NAD⁺/NADH代谢的生化特性及其在健康细胞中的亚细胞分布，恶性细胞如何重新编程NAD⁺代谢以获得优势（包括RET-driven的氧化还原变化），以及目前正在研究的治疗策略。这些策略包括NAMPT抑制剂（但在临床试验中存在单药疗效有限和剂量限制毒性的问题）、能够提升NAD⁺水平的前体物质（如烟酰胺核糖、烟酰胺单核苷酸及相关化合物），以及调节复合物I/RET或其他NAD⁺平衡节点的药物，目的是利用或纠正这些在衰老和癌症中的异常现象。本文的主要目的是在电化学网络失调的更广泛框架下，研究癌症中的NAD⁺/NADH代谢。此外，还简要讨论了衰老和神经退行性疾病的相关内容。