摘要
TP53突变常与乳腺癌中的HER2扩增同时出现，然而突变型p53如何影响HER2阳性（HER2+）肿瘤的生物学特性仍不完全清楚，同样也不清楚不同的热点突变是否具有等位基因特异性效应。在本研究中，我们探讨了p53R172H和p53R245W在基因工程改造的HER2+乳腺肿瘤模型中的影响。HER2单独存在的肿瘤与含有突变型p53的肿瘤在潜伏期、发生率、生长情况以及组织病理学特征上没有显著差异；出人意料的是，含有突变型p53的肿瘤发生肺转移的概率较低。与p53R245W相比，p53R172H突变的HER2+肿瘤表现出更严重的Trp53杂合性丢失。转录组分析显示，突变型p53相关地激活了细胞周期、DNA复制与修复、染色质、RNA处理以及免疫途径，而仅含HER2的肿瘤则表现出代谢和核受体相关通路的富集。这两种等位基因具有相似的增殖特征，但在代谢、应激反应、细胞通信、细胞骨架及微环境方面存在明显差异。转移状态揭示了依赖于状态的分子重编程：非转移性的HER2+肿瘤中突变型p53相关通路受到抑制，而转移性肿瘤则激活了这些通路。等位基因特异性差异在非转移性肿瘤中更为显著。全外显子测序发现了肿瘤抑制因子和癌基因调控因子的潜在突变。总体而言，这些发现表明p53R172H和p53R245W在HER2+乳腺癌中具有依等位基因和转移状态而定的分子重编程作用，突显了突变型p53与肿瘤转移进展之间的复杂关系。
