《Genes》：A Previously Unreported POU3F3 p.(Lys409Ter) Variant in Snijders Blok–Fisher Syndrome: Mechanistic Context of Expressed Truncating Alleles
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背景：Snijders Blok–Fisher综合征（SNIBFIS；OMIM #618604）是一种罕见的神经发育障碍，与POU3F3杂合变异相关，以发育迟缓、突出的言语和语言损害、行为异常及面部畸形为特征。病例报告：研究人员报告一名中国男孩，在7岁9个月时
背景：Snijders Blok–Fisher综合征（SNIBFIS；OMIM #618604）是一种罕见的神经发育障碍，与POU3F3杂合变异相关，以发育迟缓、突出的言语和语言损害、行为异常及面部畸形为特征。病例报告：研究人员报告一名中国男孩，在7岁9个月时因长期发育和语言迟缓接受评估。他在18个月时独立行走，约24个月时开始使用有意义单词，7岁时仍无法说出完整句子。韦氏智力测验显示全量表智商为57。临床评估记录了注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）和自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD），儿童孤独症评定量表（Childhood Autism Rating Scale, CARS）评分为38。其他发现包括入睡困难、低耳位、张口外观、单掌横纹和左眼远视。他没有癫痫发作史，脑电图正常。三人全外显子组测序（trio whole-exome sequencing）鉴定出一个杂合POU3F3无义变异，NM_006236.3:c.1225A>T [p.(Lys409Ter)]，该变异在父母双方血样中均未检出，诊断实验室报告为新生（de novo）变异。通过检索截至2026年9月8日的已发表文献和公共可访问的变异资源，均未发现该变异。结论：该病例增加了已报道的POU3F3变异谱，并说明了考虑该无内含子基因中截短等位基因的异常行为的重要性。
Snijders Blok–Fisher综合征（SNIBFIS；OMIM #618604）是一种罕见的神经发育障碍，由POU3F3基因杂合变异所致，主要特征包括发育迟缓/智力障碍、突出的言语和语言损害、自闭症或自闭症特征、行为问题、睡眠障碍、低耳位或杯状耳、眼科异常等。POU3F3编码POU结构域转录因子，在中枢神经系统发育中发挥作用。该病于2019年被分子定义，但POU3F3变异谱仍不完整。尤其值得注意的是，POU3F3基因为单外显子基因，截短变异可能逃逸经典的外显子-外显子连接依赖性无义介导衰变（nonsense-mediated decay, NMD），功能研究显示部分截短蛋白仍可表达并具有异常定位和转录活性，因此单纯单倍剂量不足并非唯一机制。报道新的截短变异并分析其机制背景，对完善该病的基因型-表型关联和病理理解具有意义。
研究人员报道了一例7岁9个月的汉族男孩，因长期发育和语言迟缓接受评估。其运动里程碑延迟（18个月独走），语言损害尤为突出（7岁仍无完整句子）。韦氏智力测验全量表智商57，临床诊断注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）和自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD），儿童孤独症评定量表（Childhood Autism Rating Scale, CARS）评分为38。家系三人全外显子组测序（trio whole-exome sequencing, trio-WES）检出POU3F3杂合无义变异NM_006236.3:c.1225A>T [p.(Lys409Ter)]，父母均未检出，实验室报告为de novo，并按ACMG/AMP标准分类为致病性。通过PubMed、ClinVar和Global Variome LOVD数据库检索（截至2026年9月8日）未发现该变异，故为既往未报道的新变异。该病例扩展了POU3F3变异谱，并再次提示无内含子基因中截短等位基因可能通过表达截短蛋白致病。
技术方法方面，研究人员以该先证者及其非近亲父母组成的三人家系为样本队列，采集外周血DNA，使用BGI DNBSEQ-T7平台和GenCap外显子捕获探针（V7.0，约55 Mb）完成trio-WES。生物信息学流程包括Cutadapt v1.16处理读段、Sentieon v202010.01检出变异、ANNOVAR（2018年4月16日）注释、CNVkit分析拷贝数，参考基因组为GRCh37/hg19。平均测序深度先证者168.67×、父亲121.09×、母亲146.95×，目标区域>99%覆盖≥20×。变异致病性按ACMG/AMP标准评估，并通过上述数据库进行新近性检索。未进行Sanger验证。
结果部分如下。
2.1 围产期和发育史：通过围产期史和发育里程碑回顾，患儿足月顺产，出生体重3150 g，Apgar评分10分。8个月翻身，10个月独坐，18个月独走，24个月说单词，30个月说双词，但7岁时仍无完整句子，表明存在以语言为主的全面发育迟缓。
2.2 神经发育和行为评估：通过韦氏智力测验（FSIQ 57）、SNAP-IV量表（注意力不集中2.6、多动冲动2.1、对立2.3）及CARS评分（38分）和临床观察，诊断ADHD和ASD，记录到明显注意力不集中、多动、冲动、情绪爆发、重复行为、咬头发和入睡困难。
2.3 体格检查和辅助检查：体格检查发现低耳位、张口外观和单掌横纹。脑电图正常，听力正常，左眼远视，心脏及泌尿系超声无异常，TW3-RUS法骨龄约6-7岁。脑MRI因患儿镇静后仍无法静卧而未能完成。
2.4 基因检测和变异解读：通过trio-WES，先证者检出POU3F3 c.1225A>T [p.(Lys409Ter)]，父母均未检出，SNP亲缘系数符合一级亲属关系，实验室报告de novo并按ACMG/AMP标准分类为致病性。该变异位于POU同源结构域起始附近，预测导致蛋白缺失92个氨基酸。文献和公共数据库检索未发现该变异。
2.5 短期随访：随访至7岁10个月，患儿入学一年级需成人辅助，随访期内无癫痫发作。
讨论部分指出，该患儿的表型与Rossi等报道的截短变异亚组一致，尤其语言损害突出。由于POU3F3为无内含子基因，截短变异可能逃过NMD；既往功能研究显示截短蛋白可导致亚细胞定位改变、转录激活活性显著降低并损害突变蛋白之间及突变与野生型之间的相互作用。ClinGen尚未将单纯单倍剂量不足确立为疾病机制。本例的终止密码子位于同源结构域起始附近，介于已研究的p.(Ile400SerfsTer16)和p.(Cys428Ter)之间。目前管理仍为支持性和表型导向，遗传咨询重要，因为多数病例为de novo，但也有父系性腺嵌合体报道。
结论：研究人员描述了一名患有Snijders Blok–Fisher综合征的儿童，其携带通过trio-WES鉴定的一个既往未报道的POU3F3 p.(Lys409Ter)变异。该表型与已报道的截短变异病例一致。现有功能研究表明，表达的POU3F3截短蛋白可以破坏转录因子活性，而不将传统单倍剂量不足确立为唯一机制。该发现为已报道的POU3F3截短等位基因增添了p.(Lys409Ter)，但其具体功能效应尚待确定。
